虎杖因具有清热、散瘀止痛等功效成为临床上防治痛风的常用中草药。虎杖苷是从虎杖中提取分离的一种单体有效成分。已有大量研究证实,虎杖苷具有抗炎、抗癌、抗休克等多种药理活性,尤其抗急性痛风性关节炎的作用具有潜在的临床应用价值,但其存在水溶性差、生物利用度低、体内代谢迅速等问题。虎杖相关市售制剂只有传统的口服汤剂和复方虎杖片、复方氨敏虎杖胶囊等中成药产品。以虎杖苷作为主要成分的制剂尚未上市。研制理想的虎杖苷剂型对于实现虎杖苷的临床应用价值具有重要的现实意义。经皮给药系统可避免胃肠道的降解和肝脏的“首过效应”,显著地提高药物的生物利用度。微针技术可通过具有一定机械强度的细小尖针刺穿皮肤角质层,在皮肤产生微米级通道从而促进药物经皮吸收。其中可溶微针具有制备条件温和,制备材料生物相容性好,制备成本低廉,安全高效等多个显著的特点。然而,对于疏水性药物可溶微针而言,如何保证疏水性药物在基质材料水溶液中具有足够的溶解度及分散性,则是一个需要考究的问题。在本课题研究中,分别采用反溶剂沉淀法和饱和水溶液法制备虎杖苷纳米混悬剂（NS-PD）和虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物（PD/HP-β-CD）,以提高虎杖苷的水溶性。进一步地,制备虎杖苷纳米混悬剂可溶微针（NS-PD DMNs）和虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物可溶微针（PD/HP-β-CD DMNs）。对上述两种微针分别通过光学显微镜、扫描电镜进行外观表征,利用鼠皮、猪皮和模拟皮肤进行微针穿刺能力测试,采用Franz扩散池进行微针体外透皮释放性能评价。最后,通过考察其对急性痛风性关节炎小鼠的预防及治疗效果,对虎杖苷可溶微针经皮给药系统进行初步的药效学评价。本课题的具体研究内容如下:首先对虎杖苷的理化性质进行测定。测定了虎杖苷在水、PBS（pH 7.4）和10%乙醇-PBS（pH 7.4）中的溶解度分别为0.357 mg/mL、0.482 mg/mL和1.165 mg/mL,最终选择10%乙醇-PBS（pH 7.4）做为体外透皮实验的接收液。对虎杖苷的油水分配系数进行测定,测得其在水和PBS（pH 7.4）中的lg P_app值分别为0.77和0.76。通过CCK-8法检测虎杖苷对HaCaT细胞存活率的影响,结果表明与对照药物吲哚美辛和秋水仙碱相比,虎杖苷对HaCaT细胞的存活率影响较小。当虎杖苷的给药浓度分别为10、100和1000μmol/L时,对HaCaT细胞的生长均无影响,表明虎杖苷对皮肤细胞毒性较低,适用于微针经皮给药系统。接着,通过对不同基质材料的筛选,初步优化虎杖苷可溶微针的处方。采用一步法,以不同基质材料制备空白微针,其中包括不同浓度的PVP、HPMC、CMC-Na、PVA和HPC。对上述空白微针的外观、穿透性和溶解速度进行评价。结果表明,PVP微针的外观平整,微针阵列整齐,可穿刺模拟皮肤形成深度为378-630μm的微孔,并且能在刺入猪耳朵皮后5 min内完成快速溶解。采用两步分层法以不同高分子辅料为基质材料制备针体载药虎杖苷可溶微针。体外透皮释放实验结果表明以PVP为基质材料制得的虎杖苷可溶微针具有最大的药物释放量。综上所述,采用PVP作为基质材料制备的虎杖苷可溶微针,其基底平整,成针性好,机械强度高,溶解速率快,体外药物渗透量高,因此在后续的研究中选择PVP为基质材料。通过制备虎杖苷纳米混悬剂来提高虎杖苷的水溶性。采用反溶剂沉淀法制备虎杖苷纳米混悬剂,对其处方进行优化,最终选择以PVP-k30作为稳定剂,溶剂与反溶剂比例为1:3,PVP-k30浓度为2.5%,药物浓度为35 mg/mL。通过冷冻干燥法制得虎杖苷纳米混悬剂冻干粉,分别采用桨法和透析法,对虎杖苷纳米混悬剂冻干粉和虎杖苷纳米混悬剂溶液的体外溶出度进行评价。结果表明,与原料药相比,虎杖苷纳米混悬剂溶液及其冻干粉均具有更快的溶出速率。进一步制得虎杖苷纳米混悬剂可溶微针,并对其体外溶出和体外透皮释放进行评价。结果表明,与虎杖苷可溶微针相比,虎杖苷纳米混悬剂可溶微针具有更快的溶出速度和体外透皮释放速度。另一方面,为了提高虎杖苷的水溶性,采用饱和溶液法,以羟丙基-β-环糊精和虎杖苷为原料制备虎杖苷包合物。对虎杖苷包合物进行相溶解度测定,结果表明羟丙基-β-环糊精与虎杖苷以摩尔比1:1结合,平衡常数为416 M-1,证明羟丙基-β-环糊精对虎杖苷具有较强的稳定作用。通过冷冻干燥法制备虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉。该方法下制得的虎杖苷包合物粒径为217 nm,Zeta电势为-20 mV,载药量为18.22%,该包合物可使虎杖苷溶解度提升至124.47 mg/mL。经红外吸收光谱分析,虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物在制备过程中无新的化学键产生,表明虎杖苷和羟丙基-β-环糊精的包合行为是一种物理变化过程。以针尖载药量与针尖药物利用率作为评价指标,对虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物可溶微针的针尖部分进行处方优化,选择针尖溶液中虎杖苷浓度为80 mg/mL,PVP浓度为2.5%,基底溶液为30%PVP水溶液。经扫描电镜测得虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物可溶微针的针体底部宽度约为430μm,针体高度约为500μm。经体外透皮释放实验评价,相比于虎杖苷可溶微针,虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物可溶微针可通过提高载药量从而使24 h内虎杖苷的体外透皮释放量提升约4倍。最后,对虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物可溶微针进行了初步的药效学评价。通过踝关节腔内注射尿酸钠混悬液,诱导建立了小鼠急性痛风性关节炎模型。对照组在注射生理盐水后2 h内出现水肿,在4 h内随即快速恢复,并在4-75h内维持在正常范围内波动。与对照组相比,模型组在造模后6、21、51和75 h测得的肿胀度分别较造模前增加了80%,62%,52%和50%（p<0.05）,证明该模型诱导成功。而与模型组小鼠对比,在造模后6、21、51和75 h,虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物可溶微针使肿胀率分别抑制了20%,45%,44%和33%。实验过程中监测了小鼠的体重变化。虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物可溶微针组在给药过程前期体重稳定,且在给药过程后期体重有轻微增加。虎杖苷/羟丙基-β-环糊精包合物可溶微针的治疗效果与秋水仙碱灌胃相当。本课题的研究为虎杖苷可溶微针经皮给药系统的开发提供了重要的依据。