恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病之一,分子靶向药物设计已日益成为抗肿瘤药物研发的重要方法。本文采用分子对接方法对四星烷类化合物的抗肿瘤分子靶点进行研究,设计并合成两个系列的3,9-二氮杂四星烷和3,9-二氧杂四星烷类肿瘤抑制剂。通过对氮杂和氧杂四星烷的合成方法和生理药理活性的系统研究,为分子靶向抗肿瘤药物的研发提供理论和实验基础。　　 首先,采用分子对接方法,对四星烷类化合物的抗肿瘤分子靶标进行筛选研究。选择表皮生长抑制受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体-1(VGFER-1)、血管内皮生长因子受体-2(VGFER-2)、Janus激酶3(JAK3)、热休克蛋白酶90(Hsp90)、基质金属蛋白酶(MMPs)、环氧合酶-2(COX-2)以及P-糖蛋白(P-gp)等为抗肿瘤分子靶标,以6,12-二苯基-3,9-二氮杂四星烷-1,5,7,11-四甲酸乙酯(Ⅰa)和6,12-二苯基-3,9-二氧杂四星烷-1,5,7,11-四甲酸乙酯(Ⅱa)为初始结构,在Autodock4.0软件平台上进行对接研究。在对对接结果和结合模式分析的基础上,确定Ⅰa和Ⅱa的活性靶点为EGFR、JAK3、P-gp和VGFER-2,结合方式是以疏水作用力、范德华力和氢键为主。　　 其次,利用分子对接方法研究3,9-二氮杂四星烷和3,9-二氧杂四星烷的抗肿瘤活性。以化合物Ⅰa和Ⅱa为基本结构,设计6,12-二芳基-3,9-二氮杂四星烷-1,5,7,11-四甲酸乙酯(Ⅰ)和6,12-二芳基-3,9-二氧杂四星烷-1,5,7,11-四甲酸乙酯(Ⅱ)的分子结构。化合物Ⅰ和Ⅱ的芳基取代基为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、硝基、乙酰胺基等,在Autodock4.0软件平台上,分别使之与EGFR、JAK3、P-gp和VGFER-2进行分子对接研究。分子对接的结果显示,化合物Ⅰ和Ⅱ显示出良好的抗肿瘤活性,可以作为合成研究的目标化合物。　　 第三,以[2+2]环加成反应为合成原理,进行6,12-二芳基-3,9-二氮杂四星烷-1,5,7,11-四甲酸乙酯(Ⅰ)系列化合物的合成研究。以4-芳基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸乙酯(Ⅲ)为原料,采用液相光照的方式,通过对光源、反应浓度和溶剂等因素对光合成产物得率影响的研究,以及Ⅰ的还原产物的合成方法的研究,确定了适合Ⅰ合成的反应条件,得到了22个6,12-二芳基-3,9-二氮杂四星烷-1,5,7,11-四甲酸乙酯和4个1,5,7,11-四羟甲基-6,12-二芳基-3,9-二氮杂四星烷,其中有8个是未见文献报道的新化合物,化合物I的结构得到了红外光谱、核磁共振谱和质谱的验证。Ⅰ的1H NMR图谱的详细解析,讨论3,9-二氮杂四星烷的空间结构与其1HNMR图谱裂分的关联性。　　 第四,以[2+2]环加成反应为合成原理,进行2,4,8,10-四甲基-6,12-二芳基-3,9-二氧杂四星烷-1,5,7,11-四甲酸乙酯(Ⅱ)系列化合物的合成研究。以2,6-二甲基-4-芳基-4H-吡喃-3,5-二甲酸乙酯(Ⅳ)为原料,探讨光源、光照方式、光敏剂和溶剂等因素对光合成产物得率的影响,确定了适合Ⅱ合成的反应条件,得到了9个3,9-二氧杂四星烷,为未见文献报道的新化合物。化合物Ⅱ的结构得到了红外光谱、核磁共振谱和质谱的验证,而6,12-二苯基-3,9-二氧杂四星烷和6,12-二(4-氟苯基)-3,9-二氧杂四星烷的X-ray晶体衍射数据的分析,解释了3,9-二氧杂四星烷的1H NMR图谱裂分的特殊性。　　 最后,对所合成的3,9-二氮杂四星烷(Ⅰ)和3,9-二氧杂四星烷(Ⅱ)两个系列化合物的抗肿瘤活性进行了研究。采用四甲基偶氮唑盐比色法(MTT法),肿瘤细胞系为肺腺癌A549、耐药株A549/DDP及肝癌Hep G2,对化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的抗肿瘤活性进行评价。化合物Ⅰ的抑制肺腺癌A549及其耐药株A549/DDP、肝癌Hep G2细胞的活性均高于化合物Ⅱ,而具有多甲氧基取代和羟甲基取代的3,9-二氮杂四星烷Ⅰ和长链取代的3,9-二氧杂四星烷Ⅱ具有良好的抗肿瘤活性。