【摘 要】
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右位心（dextrocardia）是一种临床罕见的先天性疾病,其特征为心脏大部分处于右侧胸腔,心脏长轴指向右侧。右位心主要分为三种类型:镜像右位心、右旋心和右移心。前两者为原发性右位心,受遗传因素影响。镜像右位心常伴内脏反位,右旋心常合并其他心血管疾病,而右移心则是继发于胸部疾病。至今,右位心的遗传模式及具体致病机制尚未明确,右位心的病因可归咎于胚胎早期左右不对称发育异常、心脏环化异常及胸部疾病。
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右位心（dextrocardia）是一种临床罕见的先天性疾病,其特征为心脏大部分处于右侧胸腔,心脏长轴指向右侧。右位心主要分为三种类型:镜像右位心、右旋心和右移心。前两者为原发性右位心,受遗传因素影响。镜像右位心常伴内脏反位,右旋心常合并其他心血管疾病,而右移心则是继发于胸部疾病。至今,右位心的遗传模式及具体致病机制尚未明确,右位心的病因可归咎于胚胎早期左右不对称发育异常、心脏环化异常及胸部疾病。目前,已鉴定单纯参与左右不对称发育的基因有17种,也有研究表明心脏环化过程中Pitx2、BMP、TGF、CITED2等相关因子的异常表达也会形成右位心。本研究对50余例右位心合并先天性心脏病患者进行全外显子测序,并通过多个数据库和软件对测序数据进行个性化分析,筛选出右位心候选致病基因;选择与人类基因组具有高度同源性的模式动物小鼠和斑马鱼作为疾病模型,通过CRISPR/Cas9技术进行FMNL3基因同源性敲除,研究其缺失所造成的影响。全外显子测序结果发现在一例右位心合并先天性心脏病的患者中,鉴定筛选出右位心候选致病新基因FMNL3,Sanger测序验证其在22号外显子上发生新的复合杂合突变（NM＿175736:c.G2566T,p.E856X;c.A2567T,p.E856V）;敲除小鼠模型的表型观察及HE染色切片的结果显示,部分fmnl3-/-小鼠具有右位心表型和心脏空腔表型;一个月内新生小鼠的死亡率统计结果显示,fmnl3-/-小鼠死亡率高达54.17%。敲除斑马鱼模型F1代检测出两个靶位点均发生突变,表明fmnl3基因敲除斑马鱼模型的构建完成;敲除小鼠模型试验中fmnl3基因缺失导致小鼠右位心及先心病表型,并且fmnl3纯合缺失在C57小鼠中具有不完全致死性,均表明fmnl3基因对小鼠心脏发育具有重要作用。
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