研究背景神经管缺陷(neural tube defects, NTDs)是人类出生缺陷中较常见、最严重的一组畸形,主要表现类型有无脑儿、脊柱裂和脑膨出,患儿通常发生流产、死胎、死产或新生儿死亡,幸存者往往遗留终生残疾,严重影响出生人口素质。全球NTDs发生率约为1‰。目前,为降低NTDs发生率,国内外开展了服用叶酸、遗传咨询、孕前检查等NTDs一级干预措施。此外,通过实施产前超声检查和血清学筛查等二级干预措施,使NTDs早期检出,从而降低其出生率,减轻NTDs对孕妇身体和心理造成的伤害。但目前对已开展的NTDs各项干预措施的实施效果及其影响因素尚不清楚。如何使各项干预措施更有效地发挥其作用,亟待研究评价。研究表明,曾生育NTDs患儿的妇女NTDs再发率是一般妇女的10-100倍,可见,曾生育NTDs患儿的高危妇女是NTDs干预的重点人群。如何对高危妇女进行有效干预以降低其再发风险尚缺乏系统研究。本论文旨在对NTDs一、二级干预措施实施效果及其影响因素予以研究,从而为我国NTDs综合干预对策提供科学依据。研究目的1.了解NTDs各项一级干预措施的实施现状,评价其对NTDs的干预效应；重点分析研究对象不同时期服用叶酸对NTDs的保护效应及影响其服用率的因素；建立贝叶斯网络,探索各项一级干预措施效应的内部网络关系及对NTDs的综合效应。2.了解NTDs二级干预措施的实施现状；重点分析孕育NTDs的妇女在整个妊娠过程中超声检查的应用情况和效果,分析超声检查NTDs及其各亚型的检出效果及影响因素；以超声检查为标准,评价血清学筛查NTDs的灵敏度和特异度。3.对曾孕育NTDs的妇女实施NTDs综合知识干预,并评价知识干预效果；了解NTDs高危妇女各项干预措施的实施情况,分析其影响因素。研究方法1.以山东省和山西省24个县(市、区)作为研究现场。采用病例对照研究,抽取在调查日期前2年内经医院确诊孕育NTDs患儿的妇女作为病例,以同一地区、同所医院和同年分娩健康胎儿的妇女作为对照。通过面对面访谈,了解研究对象NTDs各一级干预措施及相关因素暴露情况。2.采用现况研究,抽取在调查日期前2年内经医院确诊孕育NTDs患儿的妇女作为研究对象,对其产前超声检查情况和血清学筛查情况进行流行病学调查。通过面访研究对象,并结合查阅医疗、保健记录的方式收集研究信息。3.采用干预随访研究,对曾孕育NTDs的高危妇女实施NTDs综合知识干预,干预内容主要包括：NTDs基本知识及各干预措施的内容、方法、作用等。一年后跟踪随访,掌握并分析其NTDs知识水平、各干预措施的实施情况及影响因素。4.数据整理与统计学处理：运用EpiData建立数据库,应用SPSS软件、plugin软件进行数据分析。采用条件logistic回归模型、多分类logistic回归模型、贝叶斯网络模型和广义估计方程(GEE)等方法对数据进行统计分析。所用效应指标包括：OR,AR%,PAR%等；交互效应指标包括：RERI, S, AP%。研究结果1.NTDs一级干预措施(1)研究对象NTDs各项一级干预措施实施率较低,其中,围孕期跨受孕时间叶酸服用率为11.]%,病例组妇女仅为5.0%；计划怀孕率为34.5%,遗传咨询和孕前检查实施率分别为14.2%,26.6%。计划怀孕、健康教育、遗传咨询和孕前检查对妇女围孕期服用叶酸具有显著的促进效应,OR值均大于3。(2)围孕期服用叶酸、计划怀孕、健康教育和孕前检查对NTDs有显著的保护效应,OR值分别为：0.422,0.581,0.282和0.359,围孕期跨受孕时间服用叶酸的保护效应最强,OR为0.165。服用叶酸与其他三项一级干预措施之间存在显著的协同效应,归因交互效应指数分别为1.331,2.032,1.221。(3)贝叶斯网络分析结果显示,计划怀孕可促进NTDs其他各项一级干预措施的实施,使服用叶酸、健康教育、遗传咨询和孕前检查实施概率在原来基础上分别增加19.97%,5.24%,7.69%和14.57%。计划怀孕与NTDs其他一级干预措施呈显著的协同效应,与上述4项干预措施联合,可使NTDs风险分别下降33.68%,28.03%,25.12%和31.62%。2.NTDs二级干预措施(1)研究对象超声检查使用率为98.7%,超声检查NTDs总确诊率为85.9%,NTDs平均确诊时间为24.0孕周(较发达国家平均确诊时间滞后3周)。超声检查NTDs及其各亚型检出率均较低。16孕周前NTDs超声检出率为14.1%,16-20孕周、20-24孕周、24-28孕周和>28孕周检出率分别为49.4%、46.3%、49.2%和52.1%(P<0.05)。医院、妇幼保健院和计划生育部门NTDs超声检出率分别为46.4%,52.0%和28.1%(P<0.05)。黑白超声和二维彩超NTDs检出率分别为36.8%和50.7%(P<0.05)。(2)广义估计方程(GEE)多因素分析结果显示,不同孕期、医疗机构类别和超声类型显著影响超声检查NTDs检出率。孕中期和孕晚期超声检出率显著高于孕早期,OR值分别为20.147和46.613(P<0.001)。妇幼保健院和医院的超声检出率显著高于乡镇卫生院(P<0.01),OR值分别为3.411和2.148；计生部门与乡镇卫生院的超声检出率无显著性差异(P>0.05)。彩色超声检出率显著高于黑白超声(OR=2.253,P<0.001)。(3)研究对象产前血清学筛查实施率低(7.5%),其中,曾生育NTDs的妇女筛查实施率为5.4%。血清学筛检对NTDs呈显著的保护效应(OR=0.457,P<0.01)。产前血清学筛检NTDs的灵敏度为24.0%,特异度为97.7%。3.高危妇女知识干预效果与妊娠结局(1)高危妇女经NTDs综合知识干预后,其NTDs干预知识水平有了显著的提高(P<0.05)：叶酸服用知晓率达95.5%,叶酸服用最佳时间知晓率达78.9%,叶酸服用剂量知晓率达77.2%,较干预前分别提高了29.5%,67.9%,40.9%。高危妇女NTDs干预知识总体水平显著提高,总评分显著高于干预前及对照组妇女,但总评分达到最高水平(≥10分)的比例仍较低,不足20%。(2)知识干预后,132例高危妇女再次妊娠,其NTDs各项一级干预措施实施率均有显著提高(P<0.05)。叶酸服用率由干预前的25.0%提高到78.8%,增长了53.8%;但最佳时间(围孕期跨受孕时间)服用率仍不足20%,21.2%的高危妇女未服用叶酸,63.6%的妇女未在最佳时间服用。此外,计划怀孕率由35.2%提高到67.4%。计划怀孕可显著提高围孕期跨受孕时间的叶酸服用率,效应值RR为10.646(P<0.001)。(3)132例再次妊娠的高危妇女中,4例NTDs再发,再发风险为3.03%。其中,1例超声检查漏诊,3例确诊,平均确诊时间为24.7孕周。此外,唇腭裂1例、足内翻1例、小眼畸形1例,超声检查均未检出。高危妇女NTDs再发病例的确诊时间仍滞后于最佳确诊时间。产前血清学筛查在高危妇女中的实施率依然较低(21.2%)。4例再次孕育NTDs患儿的妇女均未实施血清学筛查。研究结论与意义1.研究对象NTDs各一级干预措施实施率均较低。尤其是围孕期跨受孕时间叶酸服用率和遗传咨询率均低于20%。需综合采用多种方式在育龄妇女中进一步推广相关NTDs干预措施。2.研究对象服用叶酸、计划怀孕、健康教育和孕前检查对NTDs均呈保护效应。围孕期跨受孕时间(最佳服用时间)服用叶酸对NTDs的保护效应最强。因此积极倡导围孕期(即孕前3个月至孕后头3个月)跨受孕时间坚持服用叶酸对提高叶酸预防NTDs的作用具有重要意义。3.计划怀孕是NTDs其他各一级干预措施得以推广实施的重要前提,可显著提高其对NTDs的保护效应。研究对象中,非计划怀孕率(意外怀孕率)近70%。提高计划怀孕率可作为我国NTDs及其他出生缺陷育龄妇女一级干预策略实施与评价的重要指标。4.超声检查是NTDs二级干预中的首要措施。但目前通过超声检查检出NTDs及各亚型的水平较低,效果不甚理想。平均检出时间较发达国家滞后约3个孕周。相关卫生部门应采取措施进一步提高超声检查使用率,提高NTDs超声检出率,重点做好基层医疗机构的超声检查工作,以更好地发挥超声检查在NTDs二级干预中的重要作用。5.产前血清学筛检作为NTDs二级干预措施的实施率低,且灵敏度低、漏诊率高。目前,血清学筛检并没有起到其筛查NTDs的预期效果。6.孕前知识干预可显著提升高危妇女NTDs干预知识水平,促进高危妇女NTDs各项干预措施的实施。因此,相关卫生服务及优生优育机构应优化现有干预方案,对高危妇女孕前实施有效的NTDs知识干预。7.经NTDs知识干预后,高危妇女围孕期跨受孕时间叶酸服用率仍较低；计划怀孕是促进其实施的关键环节,应在NTDs高危妇女干预工作中,推广现行干预措施基础上,积极倡导高危妇女实施计划怀孕。8.本研究中,NTDs高危妇女再发风险为3.03%。在现行的干预措施推广实施后NTDs再发风险仍较高,应加强对NTDs高危妇女开展系统、规范的干预工作。