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背景与目的:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是仅次于阿尔茨海默病第二大常见的神经退行性疾病。其临床特点包括运动迟缓、静止性震颤、强直、姿势不稳为主的运动症状及嗅觉减退、自主神经系统功能障碍、睡眠紊乱、精神行为异常等非运动症状。PD的发病率随着年龄的增长而不断增加,60岁以上人口中发病率达1%,80岁以上人口中发病率达5%。虽然大多数PD病例表现为散发,但约10-15%的病例具有家族史,且符合孟德尔遗传规律。近年来研究已发现大约27个与帕金森病相关的致病基因,如常染色体隐性遗传性帕金森病致病基因PARK2、PINK1和DJ-1,常染色体显性遗传性帕金森病致病基因SNCA、LRRK2、VPS35和GCH1。而PARK2是早发性帕金森病(Early-onset Parkinson’sdisease,EOPD)最常见的致病基因。因此,研究这些遗传性帕金森病致病基因突变可以更好地揭示EOPD的遗传机制,并可指导EOPD的临床诊断与治疗。本研究对一个中国EOPD家系的临床特点及相关的基因突变情况进行探讨。方法:(1)对该EOPD家系三代共12人进行家系调查及临床资料收集,并采集其中6人血样进行基因检测,分析其临床表型及遗传学特征;(2)对其中2名临床表现为EOPD的患者进行头颅磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)和正电子发射计算机断层成像(Positron Emission Computed Tomography imaging,PET/CT)影像学检查,分析其影像学特征;(3)所有血样进行基因组DNA提取,对纯化后的DNA链进行打断,PCR扩增文库,使用目标区域捕获和高通量测序技术筛选出与帕金森综合症及其关联疾病的基因突变。采用多重连接依赖性探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)方法检测突变基因外显子重排。对受试者样本进行Sanger测序,进一步验证突变基因的异常片段。结果:(1)该家系三代12人,死亡2人,获得其中6人静脉血样。2人发病,1人疑似发病,分别为先证者(姐姐)、先证者之弟、先证者父亲(已逝),表现出典型帕金森综合症临床特征;(2)根据临床表型、遗传学特征及影像学分析,两名家系成员(先证者和先证者之弟)被临床诊断为EOPD,发病年龄均小于40岁;(3)基因检测结果:先证者和先证者之弟均携带PARK2基因3号外显子杂合缺失和6号外显子杂合重复突变;家系其他2名成员(先证者二弟和先证者儿子)仅检测到PARK2基因3号外显子杂合缺失突变;先证者叔叔仅检测到PARK2基因6号外显子杂合重复突变;先证者、先证者之弟和先证者儿子检测到SPTBN2基因16号外显子c.2834 G>A(p.R945H)杂合突变位点和14号外显子c.1924 C>T(p.R642W)杂合突变位点;先证者之弟和先证者二弟检测到ATXN2基因24号外显子c.2989 C>T(p.R997X)杂合突变位点;先证者、先证者之弟和先证者儿子检测到PRKRA基因2号外显子c.170C>A(p.S57Y)杂合突变位点。未检测到其他与帕金森综合症及其关联疾病相关的基因突变。结论:(1)考虑PARK2基因是本EOPD家系的致病基因;(2)本研究率先在中国汉族早发性帕金森病家系中发现一个未报道的PARK2基因复合杂合突变形式(3号外显子的杂合缺失和6号外显子的杂合重复突变);(3)按照ACMG指南分析,本研究发现的SPTBN2,ATXN2和PRKRA基因突变位点的致病性不确定,该家系成员均未观察到脊髓小脑共济失调5型(Spinocerebellar ataxia type 5,SCA5),脊髓小脑共济失调14型(Spinocerebellar ataxia type 14,SCA14),脊髓小脑共济失调2型(Spinocerebellar ataxia type 2,SCA2)和肌张力障碍-帕金森综合症(Dystonia-Parkinsonism,DTY16)的临床症状,需进一步随访验证;(4)18F-DOPA PET/CT影像结果提示携带此突变的EOPD患者疾病进展比特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease,IPD)患者进展缓慢。