【摘 要】
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神经氨酸酶（NA）在流感病毒的生命周期中发挥着重要作用,能够使唾液酸和糖蛋白之间的糖苷键水解,是现在设计抗流感药物的重要靶点。目前已上市的神经氨酸酶抑制剂包括扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦等,但随着新型流感病毒的潜在威胁和流感病毒耐药株的不断出现,抗流感药物的治疗效果有待提高。因此,开发出口服生物利用度高、耐药性好的抗流感药物具有重要意义。天然存在的唾液酸本身就是一种弱的神经氨酸酶抑制剂,早期研究发
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神经氨酸酶（NA）在流感病毒的生命周期中发挥着重要作用,能够使唾液酸和糖蛋白之间的糖苷键水解,是现在设计抗流感药物的重要靶点。目前已上市的神经氨酸酶抑制剂包括扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦等,但随着新型流感病毒的潜在威胁和流感病毒耐药株的不断出现,抗流感药物的治疗效果有待提高。因此,开发出口服生物利用度高、耐药性好的抗流感药物具有重要意义。天然存在的唾液酸本身就是一种弱的神经氨酸酶抑制剂,早期研究发现,通过增加唾液酸C-5位功能基团的链长,唾液酸衍生物表现出了进一步提高的神经氨酸酶抑制活性。该研究结果表明C-5位乙酰氨基具有进一步改造修饰的空间。基于此,本课题拟通过对唾液酸C-5位进行基团衍生,引入多种不同类型的取代基,以筛选出能够与NA产生强力结合的取代基类型,为神经氨酸酶抑制剂的设计和合成提供重要信息。本文的具体研究内容和结果如下:（1）以乳糖为起始原料,通过6步化学反应,以45%的收率得到了还原端含有丙基叠氮的乳糖受体LacβPro N3;（2）以氨基甘露糖盐酸盐为给体,LacβPro N3为受体,利用表达纯化重组大肠杆菌来源的醛缩酶（Pm Aldolase）、CMP-唾液酸合成酶（Nm CSS）和多杀性巴氏杆菌来源的唾液酸转移酶Pm ST1三种酶,经过“一釜三酶”反应,以73%的收率获得了氨基唾液酸乳糖糖苷;（3）以氨基唾液酸乳糖糖苷为原料,采用不同缩合条件进行缩合反应以及氨解反应合成14个唾液酸乳糖糖苷衍生物;（4）利用表面等离子共振技术（SPR）,对所合成的14个化合物进行筛选,确定出活性较优的化合物;（5）通过对筛选后得到的活性较好的化合物分子进行分子模拟对接,深入考察抑制剂结构与靶蛋白之间的相互作用。实验结果为:成功应用化学酶法高效合成了系列全新的唾液酸三糖糖苷,并且筛选出化合物12对神经氨酸酶H3N2具有较好的结合能力,KD值可达到95μM。这一实验结果的发现为抗流感病毒糖类药物的研制和开发提供了参考。
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阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑内的异常聚集和沉淀是导致AD的主要原因之一。因此开发抑制Aβ聚集的药物是治疗AD的一种有效手段。前期研究发现托卡朋能显著抑制Aβ42的聚集,但是托卡朋有较强的肝毒性作用,这极大限制了它的临床应用。为了降低托卡朋的肝毒性作用,前期研究发现对其侧链基团进行结构改造,可以降低其肝毒性作用。本文选择两个侧链改造得到的
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