Renpenning综合征是一类X染色体连锁的智力发育障碍疾病（X-linked intellectual disability,XLID）,该疾病主要由位于X染色体的多聚谷氨酰胺结合蛋白 1（Polyglutamine binding protein 1,PQBP1）基因突变所致。Renpenning 综合征在不同家族的患者中存在多种突变形式,这些患者大多具有智力发育迟缓、小头畸形、身材消瘦矮小以及小睾丸等症状,同时在不同家族间的临床分析表征也存在着差异性。然而,目前人们对PQBP1不同位点突变致病的机理尚不清楚。因此,本论文以人源的神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y、原代培养的小鼠海马神经元细胞以及果蝇的神经肌肉接头系统（Neuromuscular junction,NMJ）为研究模型,综合利用遗传学、生物化学、细胞生物学、电生理技术等方法,揭示Renpenning综合征患者中最为常见的三种PQBP1 4号外显子处移码突变（c.461462delAG,c.459462delAGAG,c.463464dupAG）对细胞功能和突触发育的影响,解析这些突变致病的分子机理。PQBP1这三类移码突变均会导致截短形式的PQBP1蛋白形成。首先我们检测了不同截短蛋白分别与脆性X智力迟滞蛋白（Fragile X mental retardation protein,FMRP）的结合能力和相互作用的结构域。体外蛋白结合实验表明PQBP1基因c.459462delAGAG和c.463464dupAG突变都会编码一段序列相同的独特C末端基序直接结合FMRP蛋白的RGG结构域,而c.461462delAG突变不会编码上述基序并且突变蛋白不与FMRP相互作用。FMRP的RGG结构域中包含一个保守的磷酸化位点,以维持该蛋白在体内磷酸化和非磷酸化状态的动态平衡。通过进一步分析发现,PQBP1-delAGAG和dupAG突变蛋白易于结合非磷酸化状态的FMRP,促进FMRP进入泛素降解途径。该过程最终影响FMRP的蛋白水平和的正常功能:在细胞层面表现为FMRP的靶标分子MAP1B蛋白表达上调;扰乱原代培养的小鼠海马神经元中FMRP依赖的突触稳态可塑性。为了在整体动物水平研究PQBP1基因突变后对突触发育的影响,我们选取果蝇NMJ为研究模型,构建c.463464dupAG突变的转基因果蝇。通过免疫染色证实PQBP1-dupAG蛋白的在体表达会导致突触过度生长,并且这些缺陷可被外源表达在NMJ中的dFMRP所恢复。我们的研究揭示了 PQBP1 c.459462delAGAG和c.463464dupAG突变蛋白产生获得性功能进而导致Renpenning综合征的全新分子致病机制,为治疗Renpenning综合征提供了新的线索。同时,我们的研究为阐明Renpenning综合征与脆性X综合征的病理学相关性提供了直接证据,这些发现将重塑我们对X连锁智力发育障碍疾病治疗策略的思考。