论文部分内容阅读
研究背景:尿酸作为人体内嘌呤代谢的终产物,是由碳、氮、氧和氢所组成的多氮杂环复合物,分子式为C5H4N403。尿酸作为一种微溶于水的物质,在人体血液中的浓度一般处于较为稳定的状态。然而在其他一些低等的生物体内,由于尿酸酶的作用,尿酸被转化为溶解性更强的尿囊素。而在人类和高等的灵长类生物,由于进化导致尿酸酶基因的突变,使得尿酸酶的功能缺失,不能将尿酸代谢为水溶性更强的尿囊素。因此,人体内尿酸的水平高于其它一些低等生物。人体内的尿酸水平是有多种因素共同作用所影响的,总体来讲就是受环境因素和基因因素的共同影响。简单来说,导致高尿酸血症的原因可以分为尿酸生成增多和尿酸排泄减少两类。在不同国家的研究都发现尿调节素(UMOD)的基因突变可以影响尿酸的代谢。而大部分尿酸盐转化系统(尿酸转化酶)基因,都被作为是影响尿酸盐体内稳态的重要调节因素。另一方面,导致嘌呤代谢紊乱性疾病,如血液系统疾病,核苷酸转化紊乱性疾病如白血病,食物中高嘌呤物质的摄入,食糖和高果糖的摄入,过度饮酒和肥胖,均可以导致尿酸水平的增高。同时,由于尿酸大部分是通过肾脏清除,因此肾小球滤过率的降低也可以导致高尿酸。高尿酸作为一个威胁人类健康的非传染性疾病,最近10多年来,发生率有逐渐上升趋势。我们国家2009-2010的一项多中心分层抽样的全国性的横断面调查研究,报道我国成人高尿酸血症的发生率为8.4%,在男女性的发生率分别为9.9%和7.0%,男性高于女性。慢性肾脏病,作为影响人类公共卫生事业的一项全球性慢性疾病,其发病率近年来呈现逐步增加的趋势。在美国国家营养与健康的调查(NHANES)研究,在1988-1994美国成人慢性肾脏病的发病率为10.0%,而1999-2004年则为13%,而在2009-2010的调查的数据结果则为14%。我们国家2007-2010的一项涵盖全国13省市共47204名成人的横断面调查,发病率则为10.8%。高血压同样作为严重危害人类生活质量的一项高发性慢性疾病,在2009年美国成人的发病率报道高达37.6%,我国2007-2008国家糖尿病调查,成人的发病率为26.6%。尿酸被认为是痛风、高血压、心血管疾病、糖尿病和代谢综合征等多种疾病的危险因素。而高血压和糖尿病是公认的慢性肾脏病的重要危险因素。而且考虑到慢性肾脏病与心血管疾病的关系,关于尿酸在肾脏病中的作用,近年来也逐渐引起关注。有认为尿酸是新发慢性肾脏病的危险因素,然而并不是所有的研究持有此观点。而尿酸在已有肾功能损害的人群中作用,目前还存在着争议。研究目的:首先探讨在中国农村地区老年高血压人群中高尿酸血症的发生率,其次在高血压合并肾脏病人群,探讨尿酸与肾脏病进展的关系。研究方法:研究人群:本研究数据来源于中国脑卒中一级预防项目,马来酸依那普利叶酸片用于原发性高血压病人脑卒中预防的上市后随机双盲对照研究(CSPPT研究)。CSPPT研究是一项随机、双盲、平行对照临床试验(clinicaltrials.gov identifier:NCT00794885)。本研究中分析数据选取的是CSPPT研究中江苏连云港农村地区的人群,年龄在45-75岁,原发性高血压的患者,高血压是根据2005年《中国高血压防治指南》和《2003 WHO/ISH高血压指南》建议的标准,收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg,排除了明确的继发性高血压。从2008年5月-2009年5月入组。所有的受试者事先告知了试验相关的必要信息,受益和风险等,并且签署了知情同意。在尿酸分布时我们选取的是基线连云港进入双盲期的人群;分析尿酸与肾脏病进展,选取CSPPT研究连云港地区肾脏病人群,即基线肾小球滤过率为30-60ml/min/1.73m2或者蛋白尿定性测量结果+/-或以上的人群。数据收集:血压是用标准的水银血压计,由经过统一培训的研究人员手动测量3次静坐血压,同一次中至少有2次血压记录的患者才能作为合格者。所测得的多次血压的均值为该次血压值。受试者符合双盲期的纳入标准后被随机分配到依那普利组和依那普利叶酸片组,并且受试者允许服用进入试验前的其他药物,并且可以联合使用利尿剂和/或钙离子通道拮抗剂来控制血压。在基线和末次随访的身高和体重采取统一的仪器和统一的标准来测量,而体质指数则是根据身高和体重计算而来。人口学指标如年龄、吸烟和饮酒情况等指标,则是通过标准的流行病学问卷得到。在基线和末次回访都留取了血样。所有的检测结果在统一的中心实验室检测即南方医科大学南方医院肾内科实验室完成,肌酐使用的是酶法测量得到。估计肾小球滤过率是通过肌酐来计算,使用的是慢性肾脏病流行病学协作组公布的公式进行计算,即(CKD-EPI)公式:eGFR= 141 ×min(Scr/k,1)αxmax(Scr/k,1)-1.209×0.993Age × 1.018[if female]以上公式中,Scr表示血清肌酐,血清肌酐的单位为mg/dL,如果血清肌酐单位为μmol/L,则除于88.4,转化为mg/dL,年龄的单位是用年表示的。系数k在女性是0.7,男性为0.9,α在女性为-0.329,在男性为-0.411,min指的是Scr/k比值与1两者间较小的那个值,max指的是Scrr/k比值与1两者间较大的那个值。其他生化指标尿酸、血糖检测使用的美国的贝克曼库尔特AU480全自动生化分析仪及配套试剂来完成。血尿酸在男性中≥7mg/dL,在女性≥6mg/dL则定义为高尿酸血症。而空腹血糖≥7.0mmol/L或者明确诊断为糖尿病或者服用降糖药物则定义为糖尿病。在男性中腰围≥90cm,女性中腰围≥80cm则被定义为腹型肥胖。CSPPT研究实施前通过了安徽医科大学安徽省生物医学研究所伦理委员会(FWA assurance number:FWA00001263)的伦理审查。研究终点1.主要终点:指的是在研究期间发生终末期肾脏病(ERSD)或者研究期间进行过透析治疗或者出组血清肌酐相对于基线血清肌酐至少增加50%。2.次要终点:1).肾脏疾病改善肾脏病预后KDIGO指南2012定义的肾功能快速进展,即肾功能(肾小球滤过率来反映)等级下降并且下降大于基线25%或者肾小球滤过率年下降≥5ml/min/1.73m2。所谓的等级,即是按照肾小球滤过率值分级的,eGFR≥90[G1],60-89[G2],45-59[G3a],30-44[G3b],15-29[G4],<15[G5]mL/min/1.73m2,分为以上G1~G5 5个等级,G3又再细分G3a和G3b两个亚级。2).肾功能快速下降:即是肾功能年下降5ml/min/1.73m2或以上。3).eGFR年下降率:即是指的肾小球滤过率年下降率,是采用计算方法得到的,公式:(出组eGFR-基线时eGFR)/随访时间。统计方法:尿酸分布分性别的尿酸四等分来描述基线人群基本特征。连续变量用均数土标准差或者中位数(四分位数间距)来表示,而分类变量则用百分位数表示。分年龄组和肾小球滤过率组分别研究了高尿酸血症的发病率。用逐步线性回归模型筛选了高尿酸的相关因素。尿酸与肾脏病进展:研究人群根据尿酸水平分为正常尿酸组和高尿酸组,基线基本特征连续性变量用均数士标准差表示,分类变量用百分数表示,组间比较用t检验(连续变量)或者方差分析(分类变量)。多因素校正的logistic回归用来分析尿酸水平与复合终点,KDIGO肾脏病进展,肾功能快速进展的关系,广义线性回归用来分析尿酸水平与eGFR年下降率的关系。校正因素包括年龄、性别、基线估计肾小球滤过率、基线蛋白尿、空腹血糖、基线时利尿剂的使用情况、基线以及出组时的收缩压和舒张压。本研究采用的是双侧P值<0.05表示有统计学意义。本研究所有的数据采用的是Epidata3.0进行双录入和核查,所有的统计结果用R统计软件(http://www.r-project.org/)。结果:尿酸分布情况:连云港共20192名受试者进入导入期,15486名进入双盲期。935名有尿酸和肌酐等基本变量缺失,最后纳入分析的有14551名受试者,5679名男性,占39.0%,尿酸的均值为295(标准差:79.5)μmol/L,男女性尿酸水平分别为334(标准差:81)μmol/L和270(标准差:67)μmol/L。高尿酸血症的发生率为10.8%,男女性中分别为13.4%和9.2%。随着年龄的增加,女性高尿酸血症的发生率和尿酸水平均有增加,而男性并无增加趋势。但是,随着肾小球滤过率的降低,无论男性和女性,尿酸水平和高尿酸血症的发生率均增加。在肾小球滤过率小于60ml/min/1.73m2以下的人群,男女性高尿酸血症的发生率分别达到了48.9%和40.5%。在逐步回归分析中筛选出男性与高尿酸的相关因素有:年龄、吸烟和饮酒情况、教育程度、体力活动情况、血压、肌酐、肾小球滤过率、蛋白尿、血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、利尿剂的使用、血钙和血磷;女性与高尿酸相关的因素有:年龄、吸烟情况、教育程度、血压、肾小球滤过率、蛋白尿、血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、总胆固醇、利尿剂的使用、血钙和血磷。尿酸和肾脏病进展:纳入本研究数据分析的,符合条件的受试者1729名,平均随访4.3年,随访期间有78人(4.2%)发生全因死亡,192人(12.3%)由于迁出等各种原因未参加末次回访,去除肌酐、尿酸等基本变量缺失共49人,最后纳入分析人群为1405人。基线人群男性有590人,占42.5%,人群平均年龄为60岁(标准差:8.0),肌酐均数为76.0μmol/L(标准差:32.4),肾小球滤过率均数为85.6ml/min/1.73m2,血尿酸均数为317.9μmol/L。278人,高尿酸血症的患病率为19.8%,男女患病人数分别为130人和148人,发生率分别为22.0%和18.2%。基线时在高尿酸和尿酸正常组,高尿酸血症组体质指数,腰围,肌酐水平,尿酸水平,服用降压药的比例及服用利尿剂的比例高于正常尿酸水平组,其他指标如年龄,血糖、蛋白尿等两组间无显著的统计学差异。平均随访4.3(四分位数间距:4.1-4.6)年后,74人(5.3%)发生复合终点,174(12.4%)发生CKD进展,148(10.5%)发生快速进展,肾小球滤过率的年变化为-1.0ml/min/1.73m2/year(四分位数间距-2.64~-0.48)。研究结果显示,尿酸水平与肾脏病进展之间为线性关系,在多因素的logistic回归分析,尿酸水平每增加1mg/dL,发生复合终点、KDIG0肾脏病进展、快速进展的风险分别为 1.32(95%可信区间:1.12-1.56,P<0.001),1.15(95%可信区间:1.03-1.30,P=0.016)和1.12(95%可信区间:0.99-1.28,P=0.081),而肾功能下降的回归系数为-0.24(标准误:0.07,P=0.005)。而且,进一步探讨了高尿酸血症与肾脏病进展的关系,多因素的logistic回归分析结果,高尿酸血症相对与正常尿酸人群,发生复合终点、KDIG0肾脏病进展、肾脏病快速进展的风险分别为1.92(95%可信区间:1.09-3.40,P=0.025),1.60(95%可信区间:1.07-2.39,P=0.021)和1.46(95%可信区间:0.93-2.30,P=0.096)。在广义线性回归分析,结果显示,在多因素校正后,高尿酸血症组相较于正常尿酸血症组,eGFR年下降率为-0.71(标准误为1.30,P=0.004)。进一步用校正年龄、性别、基线eGFR和蛋白尿的尿酸残差的分析中并未发现残差与各终点间有显著统计学相关。进一步的分层分析中,探讨了年龄、性别体质指数等协变量对尿酸的修饰作用,高龄和腹型肥胖对尿酸作用有不利的修饰作用。多因素的logistic回归分析年龄≥60岁和腹型肥胖,尿酸水平每增加lmg/dL,发生复合终点的风险分别为1.54(95%可信区间:1.23-1.91,交互作用P值为0.043)和1.56(95%可信区间:1.25-1.96,交互作用P值为0.033)。结论:中国农村地区中老年高血压合并肾脏病人群,尿酸与肾脏病进展呈线性关系,并且是肾脏病进展的独立的预测因素,高龄和腹型肥胖对尿酸的预测作用有不利的修饰效用;尿酸的预测作用受基线eGFR的影响。