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EM-1和EM-2自发现以来成为了对μ-阿片受体所有的内源性配体中最具选择性和高亲和性的化合物,μ-阿片受体是临床治疗疼痛的主要靶点。EMs可以抑制疼痛信息传递且没有一些吗啡产生的副作用。特别是EMs的奖赏效应独立于镇痛效应,在镇痛剂量下不易引发呼吸抑制,心率过缓等副作用。但是,EMs的临床应用受到很大限制,因为其作用时间短,口服无效,对抗酶降解稳定性差,不易穿过血脑屏障,无法发挥出最大的生物利用度。所以本文通过对EM-1的修饰改造以期得到对μ-阿片受体具有高亲和性和选择性,镇痛效应强且稳定性高,生物利用度高的新型EM-1衍生物。本论文将本实验组自己合成的β-氨基酸(ph)Map(α-亚甲基-β-氨基丙酸)引入EM-1的4位,在此基础上在EM-1的1位和2位分别用非天然氨基酸Dmt1,D-Ala2,NMe-D-Ala2进行取代,在EM-1的3位用Gly3进性替换,通过片段合成策略用EDC/HOBt液相合成法合成全部6个EM-1的类似物,并对它们的药理学活性进行了检测,包括放射性配体亲和实验,离体酶解稳定性,离体生物活性检测和镇痛活性测定。我们发现所有6个类似物酶解稳定性均比EM-1高,其中H-Dmt1-NMe-Ala2-Trp3-(ph)Map4-NH2(类似物8)表现出对μ-阿片受体最高的亲和性(Kiμ=0.0207nM),也对δ-阿片受体表现出最高的亲和性(Kiδ=27.1nM),脑质膜中半衰期>300min,可以作为双激动剂应用;H-Tyr1-Pro2-Trp3-(ph)Map4-NH2(类似物 3)表现出高亲和性(Kiμ=0.535nM)和高选择性,分别是EM-1的4.9倍和45倍,酶解稳定性和镇痛能力相比EM-1也得到很大提升,这对μ-阿片受体结合配体理性模型的探索提供了理论依据;H-Tyr1-NMe-D-Ala2-Trp3-(ph)]Map4-NH2(类似物7)表现出比EM-1稍高的亲和性和选择性(Kiμ=1.45nM);其余修饰改造的化合物除了抵抗酶降解稳定性有提升外,对μ-阿片受体亲和性和选择性没有增强,离体生物活性和镇痛能力也没有明显改变。