【摘 要】
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背景食管癌是全球常见的恶性肿瘤之一。随着年龄的增长患病率与死亡率增加,食管癌以进行性吞咽困难为主要临床症状,但在早期临床症状不明显,易于忽略,常导致错失最佳治疗时期。这是食管癌长期处于高发病、高死亡状态的原因之一。食管癌主要有食管鳞状细胞癌（以下简称食管鳞癌）和食管腺癌两种组织类型,我国以食管鳞癌为主,且占据90%以上。尽管食管鳞癌诊疗水平逐渐提升及治疗方案不断具有个体化,但预后仍不乐观。免疫疗法
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背景食管癌是全球常见的恶性肿瘤之一。随着年龄的增长患病率与死亡率增加,食管癌以进行性吞咽困难为主要临床症状,但在早期临床症状不明显,易于忽略,常导致错失最佳治疗时期。这是食管癌长期处于高发病、高死亡状态的原因之一。食管癌主要有食管鳞状细胞癌（以下简称食管鳞癌）和食管腺癌两种组织类型,我国以食管鳞癌为主,且占据90%以上。尽管食管鳞癌诊疗水平逐渐提升及治疗方案不断具有个体化,但预后仍不乐观。免疫疗法是食管鳞癌领域中研究的重点,且已使部分患者获益,但是耐药性和不良反应也是目前面临的挑战。分析程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1,PD-1）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-3,TIM-3）、B细胞和T细胞弱化因子（B and T lymphocyte attenuator,BTLA）蛋白在食管鳞癌中表达及其预后的影响,以解锁新的治疗方案,具有重要的临床价值。目的通过检测PD-1、TIM-3和BTLA蛋白在食管鳞癌及癌旁组织中的表达,分别分析三者与食管鳞癌患者预后的关系以及三者之间的相关性,进行比较分析,希望为食管鳞癌的免疫治疗开创新的靶点和思路,改善预后。方法通过纳入和排除标准,最后收集符合标准96例食管鳞癌患者的标本以及96例癌旁组织的标本,应用免疫组织化学法技术检测PD-1、TIM-3和BTLA蛋白的表达情况。采用SPSS软件进行统计分析,分析食管鳞癌患者的临床病理特点;Spearman法对PD-1、TIM-3和BTLA蛋白进行相关性分析;采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,比较蛋白阴性、阳性的生存率及生存时间;以Cox单因素及多因素模型的方法分析并确定预后独立危险因子。结果1.PD-1、TIM-3和BTLA蛋白主要在食管鳞癌组织的细胞质表达。96例食管鳞癌患者组织中,PD-1蛋白阳性表达为50例（52.08%）;TIM-3蛋白阳性表达为71例（73.96%）;BTLA的阳性表达为62例（64.58%）。96例食管鳞癌患者癌旁组织中,PD-1蛋白阳性表达为11例（11.46%）;TIM-3蛋白阳性表达为12例（12.50%）;BTLA的阳性表达为10例（10.42%）。PD-1、TIM-3、BTLA在癌组织及癌旁组织中的表达差异有统计学意义（P＜0.05）。2.PD-1蛋白的表达与浸润深度（P=0.003）,淋巴结转移（P=0.014）明显相关;TIM-3蛋白的表达与浸润深度（P＜0.001）,淋巴结转移（P=0.005）明显相关;BTLA蛋白的表达与浸润深度（P=0.027）,淋巴结转移（P=0.001）明显相关。3.PD-1表达与TIM-3表达呈正相关（r=0.401,P＜0.001）;PD-1表达与BTLA表达呈正相关（r=0.467,P＜0.001）;TIM-3表达与BTLA表达呈正相关（r=0.627,P＜0.001）。4.PD-1、TIM-3和BTLA蛋白阳性表达食管鳞癌患者五年总生存率分别为8.00%、14.30%、14.50%,PD-1、TIM-3和BTLA蛋白阴性表达食管鳞癌患者五年总生存率分别为43.50%、40.50%、43.90%。食管鳞癌PD-1、TIM-3和BTLA蛋白阴性患者的中位生存期长于阳性患者的中位生存期,差异有显著性统计学意义（X~2=19.516,P＜0.001;X~2=8.108,P=0.004;X~2=8.384,P=0.004）。5.Cox模型进行单因素、多因素分析:PD-1、TIM-3和BTLA蛋白阳性表达（P=0.001;P=0.008;P＜0.001）是食管鳞癌患者预后独立的危险因素。结论1.PD-1、TIM-3和BTLA蛋白主要在食管鳞癌组织的细胞质表达,其表达癌组织高于癌旁组织,均与浸润深度和淋巴结转移相关,且两两呈正相关性。2.PD-1、TIM-3和BTLA蛋白阳性表达患者的五年总生存率和中位生存期低于阴性表达患者。3.PD-1、TIM-3和BTLA蛋白为影响食管鳞癌预后的独立危险因素。
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