研究背景：　　随着我国营养与生活方式的迅速改变，肥胖、2型糖尿病和血脂异常等慢性代谢性疾病的患病率不断升高，已经成为影响我国居民健康的主要威胁。遗传因素与慢性代谢性疾病的发生发展密切相关。国外的多项人群研究表明，基因多态性和体力活动、膳食摄入水平的交互作用能够影响慢性代谢性疾病的发病风险。由于中西方人群的遗传背景以及生活方式存在显著差异，国外的相关研究发现是否可以推演于中国人群并不清楚。因此，寻找中国人群肥胖、2型糖尿病和血脂异常等慢性代谢性疾病的遗传易感位点，并探讨其与体力活动和膳食的相互作用，将为我国慢性代谢性疾病的早期预防和早期营养干预提供科学依据，因此具有很重要的科学和社会意义。　　研究目的：　　1)在中国汉族人群中研究BMI易感位点及其与体力活动的相互作用对于肥胖及其相关性状的影响;　　2)在中国汉族人群中分析BMI易感位点与2型糖尿病及其相关性状的关联研究，并探寻其潜在作用机制;　　3)在中国汉族人群中探讨脂肪酸代谢通路基因FADS1的基因多态性及其与膳食脂肪酸摄入的交互作用对血液脂肪酸、血脂水平的关联关系。　　研究方法：　　研究人群：　　本研究对象来自“中国老龄人口营养健康状况调查”的3210名北京和上海地区的汉族居民（50-70岁）。用标准化一般问卷收集了详尽的人口统计学信息（如年龄、性别、教育程度等）和生活方式信息（如吸烟、饮酒、体力活动等）;采用膳食频率问卷收集各种食物摄入量数据;用标准化操作流程对调查对象进行了包括身高、体重、腰围和血压等指标在内的体格检查，并检测了空腹血糖、胰岛素和血脂等血液生化指标;使用气相色谱法检测了3107名基线调查对象的血液红细胞膜脂肪酸组成;以及使用双光能X射线吸收仪测量1016名上海居民的体脂数据。　　基因分型：　　本研究使用Illumina公司的Human660W-Quad BeadChip芯片在2894位汉族居民中对30个已报道的与BMI相关的单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphism，SNP)位点进行基因分型;使用GenomeLab SNPstream基因分型系统在3210位汉族居民中对FADS1基因的rs174550 SNP位点进行基因分型。统计分析　　本研究将分别根据28个以及30个BMI相关SNP位点的基因型数据计算遗传风险分数（genetic risk score，GRS），应用一般线性回归模型分析基因型与连续性变量的关联关系，以及单个SNP位点和GRS与环境因素交互作用对连续性变量的影响;并应用逻辑回归(Logistic regression)检验单个SNP位点和GRS与肥胖和2型糖尿病等二分类变量的关联关系;所有统计分析假设等位基因为累加作用(additive model)，并控制年龄、性别、地区和BMI等混杂因素。研究结果　　1)在28个已知BMI相关多态性位点中，26个对BMI的作用方向与已报道的研究结果是一致的;其中4个位点（TMEM18、PCSK1、BDNF和MAP2K5）与BMI的关联关系达到统计显著水平（P＜0.05）。根据28个肥胖相关SNP位点计算产生的GRS能够显著增加超重和肥胖的患病风险，BMI、躯干脂肪和总脂肪百分比也相应增加（所有P值＜0.05）。与欧洲人群相比，GRS在中国汉族人群中的β值(0.17 vs.0.11kg/m2)和对BMI的解释度(1.45％ vs.0.90％)都略低。根据欧洲人群发现的BMI相关SNP位点的等位基因计算得到的GRS和基于东亚人群发现的SNP位点的等位基因计算得到的GRS分别增加BMI为0.11和0.13kg/m2。此外，GRS与体力活动之间存相互作用，高体力活动水平能显著减弱GRS对BMI的影响（交互作用P=0.022）。　　2)根据30个肥胖相关SNP位点计算产生的GRS在2型糖尿病病例-对照总人群中与BMI水平的显著增加之间存在关联关系[β(SE):0.070(0.016)，P=1.33×10-5]。在未控制BMI的情况下，GRS每增加一个风险等位基因，将增加约2.9％（95％置信区间:1.008-1.050，P=0.0056）的2型糖尿病的患病风险。矫正BMI变量虽然略微弱化该关联关系，但是仍然显著（比值比:1.022，95％置信区间:1.002-1.043，P=0.035）。在非2型糖尿病对照样本中，GRS与β细胞功能指数(homeostatic model assessment，HOMA-B)之间的关联关系在矫正BMI后仍然到达显著（P=0.011）。而GRS与2型糖尿病患病风险之间的关联关系在进一步控制HOMA-B后则消失了（比值比:1.012，95％置信区间:0.986-1.039;P=0.38）。　　3) FADS1-rs174550的C等位基因不仅与多种红细胞膜脂肪酸水平之间（如20∶4n-6、20∶5n-3等）存在显著的关联关系(P≤0.003)，而且还分别与血浆高密度脂蛋白胆固醇水平（总样本）和甘油三酯水平（北京人群样本中）之间存在显著负相关（P=0.02）和与正相关（P=0.0002）关系。此外，rs174550与高密度脂蛋白之间的关联关系还受到红细胞膜上的必需多不饱和脂肪酸（18∶2n-6和18∶3n-3）水平的影响，只有在18∶2n-6或18∶3n-3含量较低时，rs174550的C等位基因才显著降低高密度脂蛋白胆固醇水平（交互作用P值依次为0.02、0.03）。　　结论　　1)肥胖相关SNP位点在中国汉族人群中与肥胖及其相关数量性状显著相关，但是作用效力略低于欧洲人群，而且体力活动能减弱BMI的遗传易感位点的效应;　　2)肥胖相关SNP位点能增加2型糖尿病的患病风险，其潜在作用机制可能与白种人不同，并非依赖于BMI的作用，而主要由胰岛β细胞功能受损介导;　　3)FADS1基因的相关变异位点能够影响血液中多不饱和脂肪酸和血脂的水平，并且必需多不饱和脂肪酸与FADS1变异位点对降低血浆高密度脂蛋白水平的影响存在交互作用。