研究背景:心力衰竭（heart failure,HF）是各种心血管疾病发展的最终结果,患者因为心脏的射血功能下降至无法满足机体需求,从而出现一系列临床症状,是全世界死亡的主要原因。现在对于心力衰竭的治疗最主要的还是药物治疗,治疗目的为缓解由心脏射血分数不足导致的各种临床症状,延长患者生存周期,提高患者生存质量,而如何从根本上治疗心力衰竭是亟待解决的一个重要临床课题。心肌细胞的死亡是心脏收缩力减弱的重要原因之一,保护心肌细胞,延缓其死亡可以有效阻断心衰的恶性发展。而线粒体是心肌细胞中的重要细胞器,在心肌细胞的能量代谢平衡中起决定性作用,越来越多的研究表明,线粒体与心力衰竭的发生发展密切相关。Humanin是2004年鉴定出的一种由线粒体基因编码的多肽,由24个氨基酸构成,通过多种机制起到广泛的细胞保护作用。而其衍生物S14G-Humanin（HNG）是用甘氨酸（Gly）取代了第14位的丝氨酸（Ser）,使其生物活性提高了接近1000倍。已有研究表明HNG可以在急性心肌梗死中减少梗死面积,但在慢性心衰中是否能延缓心衰、保护心脏功能,这些问题还并没有研究报道。研究目的:（1）成功建立小鼠的慢性心衰模型,并使用HNG进行治疗。（2）探索HNG对心力衰竭的作用,并探索其在心衰不同阶段中的效果。（3）初步探究HNG缓解心力衰竭的机制研究方法:（1）用60mg/kg的异丙肾上腺素（ISO）连续28天腹腔注射构建小鼠心衰模型,在注射ISO后的同一天取一部分小鼠每天腹腔注射4mg/kg的HNG作为治疗组。分别在14天,28天进行超声心动图检测评估小鼠心功能;取心脏组织观察心脏大体,分别记录小鼠体重、心脏重量、肺部重量。石蜡切片后行H＆E染色观察心肌细胞排列和结构;天狼星红染色观察心肌纤维化情况;麦胚凝集素染色（WGA）观察心肌细胞膜状态,心肌细胞肥厚情况;TUNEL染色观察心肌细胞凋亡情况。酶联免疫法（ELISA）测定血清NT-pro BNP表达水平,评估心衰状况;确定连续28天腹腔注射异丙肾上腺素60mg/kg是否可以成功诱导小鼠心力衰竭,以及同时注射HNG4mg/kg是否可以缓解小鼠心力衰竭。（2）建立TAC心衰小鼠手术模型,在术后第2周以4mg/kg/day的HNG进行治疗。分别在4周、6周、8周行超声评价心功能,评估HNG是否改善小鼠心力衰竭。取完整心脏组织观察大体形状,分别记录心脏重量、肺重量。石蜡切片后HE染色观察心肌细胞排列状态,天狼星红染色观察心肌纤维化,WGA染色观察心肌细胞肥大、TUNEL染色观察细胞凋亡情况,评估HNG的治疗效果。（3）成功建立小鼠模型后,取心脏组织进行蛋白质免疫印迹（Western blotting）实验检测TGF-β蛋白表达水平,其下游Smad2,P-Smand2;Smad3,P-Smand3蛋白水平。MAPK家族p38、Erk1/2、JNK及其磷酸化P-p38、P-Erk1/2、P-JNK蛋白表达水平,分析HNG是否通过TGF-β信号轴改善心肌纤维化,缓解小鼠心力衰竭。研究结果:（1）在连续28天以60mg/kg剂量腹腔注射异丙肾上腺素期间,小鼠有明显的活动下降,食欲不振,毛发脱落、体重减少等情况。而同时进行4mg/kg每天的HNG治疗可以有效缓解这些情况（2）心衰小鼠在14天,28天左室射血分数分别下降到58%、49%,而同时进行HNG治疗小鼠心功能保存完好。血清NT-pro BNP水平在心衰小鼠中明显上升,而HNG治疗组的上升不明显。（3）异丙肾上腺素可以诱导小鼠心脏重构。HE切片观察到心肌排列紊乱;天狼星红染色观察到大量的间质纤维化;WGA观察到心肌细胞肥大;TUNEL观察到细胞凋亡,而HNG的同时治疗可以有效缓解这些心脏重构。（4）TAC小鼠在第2周,第4周,第6周,第8周心功能都有下降,而在第2周注射HNG治疗可以缓解之后6周心功能的继续恶化。石蜡切片后的HE染色、天狼星红染色、WGA染色都观察到HNG可以有效阻断压力超负荷诱导的心室重构。（5）HNG的治疗抑制了TGF-β的表达及后续Smad2、Smad3的激活,也抑制了p38、Erk1/2、JNK的磷酸化。研究结论:（1）连续28天腹腔注射异丙肾上腺素60mg/kg可以成功建立心衰小鼠模型,同时的4mg/kg HNG治疗可以有效保护心脏功能。（2）HNG可以延缓压力超负荷诱导的小鼠心力衰竭的发展进程。（3）HNG可以通过抑制TGF-β--Smad信号通路活化和MAPK家族活化延缓心衰发展。