【摘 要】
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背景和目的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是导致痴呆的最常见原因,其发病率高,给患者和社会带来了巨大的挑战。AD的主要临床特点是进行性认知功能下降和和记忆力减退。然而,由于对AD发病机制的理解不足,目前尚无有效治疗方法。AD的核心病理改变是大量β淀粉样蛋白（amyloid-β,Aβ）的沉积以及Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。据估计,超过99%的AD患者都是散发型
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背景和目的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是导致痴呆的最常见原因,其发病率高,给患者和社会带来了巨大的挑战。AD的主要临床特点是进行性认知功能下降和和记忆力减退。然而,由于对AD发病机制的理解不足,目前尚无有效治疗方法。AD的核心病理改变是大量β淀粉样蛋白（amyloid-β,Aβ）的沉积以及Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。据估计,超过99%的AD患者都是散发型AD,是脑内Aβ清除障碍所导致的。因此,增加脑内Aβ的清除可能是AD的一个治疗靶点。脑内Aβ的清除主要是基于胶质细胞的吞噬和蛋白酶的降解。研究发现,脑内40%-60%的Aβ是被转运到大脑以外的组织（外周系统）中被清除的,提示外周系统在清除脑源性Aβ中发挥重要作用。但是外周系统清除Aβ的部位尚不完全清楚。我们前期的研究发现将放射性碘元素标记的Aβ注射到小脑延髓池后,放射性元素标记的Aβ在脾脏中被检测到,提示脾脏可能是Aβ的一个代谢器官。脾脏机体重要的免疫器官,含有丰富的单核巨噬细胞。过去的研究发现单核巨噬细胞能够吞噬Aβ。因此,我们推测脾脏可能具有Aβ清除作用。本研究旨在探究生理状态下脾脏对Aβ的清除以及脾脏的生理性Aβ清除功能对血液和大脑Aβ的影响。材料方法研究一:脾脏的生理性Aβ清除作用研究（1）通过免疫磁珠分离小鼠脾脏单核巨噬细胞,然后与FITC标记的Aβ共同培养,通过流式细胞术检测Aβ和CD115双阳性细胞。（2）分别采集家兔脾动脉和脾静脉血液,并采用ELISA检测家兔血液Aβ40和Aβ42的水平,比较脾动脉和脾静脉Aβ水平的差异。（3）将FITC标记的Aβ注射到小鼠尾静脉,1小时后收集小鼠的脾脏。制备冰冻切片后,采用F4/80抗体标记,在激光共聚焦显微镜下寻找FITC和F4/80双阳性细胞。研究二:脾脏的生理性Aβ清除障碍对AD小鼠血液免疫细胞的影响选择4月龄的APP/PS1小鼠,建立鼠脾脏切除模型模拟脾脏的生理性Aβ清除障碍。脾脏切除5个月后,收集小鼠血液,采用流式细胞术分析外周血免疫细胞数量的变化。研究三:脾脏的生理性Aβ清除障碍对AD小鼠Aβ水平、AD相关病理和认知功能的影响选择4月龄的APP/PS1小鼠,建立小鼠脾脏切除模型。实验分组为:（1）野生型小鼠假手术组;（2）野生型小鼠脾脏切除组;（3）AD小鼠假手术组;（4）AD小鼠脾脏切除组。脾脏切除5个月后,采用ELISA检测血液和脑内Aβ42和Aβ40水平;采用Y迷宫实验、Morris水迷宫实验等实验分析小鼠的认知功能;通过免疫组织化学、免疫荧光染色等检测AD小鼠脑内Aβ负荷、神经炎症、神经变性和tau磷酸化。研究结果:研究一:脾脏的生理性Aβ清除作用研究脾脏单核巨噬细胞在体内和体外均能够吞噬Aβ;家兔脾动脉的Aβ40和Aβ42水平均显著高于脾静脉的Aβ40和Aβ42水平（P＜0.05）。研究二:脾脏的生理性Aβ清除障碍对AD小鼠血液免疫细胞的影响AD假手术小鼠的血液T细胞数量较野生型假手术小鼠显著降低（P＜0.05）,而脾脏切除对AD小鼠血液T细胞数量无显著影响（P＞0.05）;相比于野生型假手术小鼠,AD假手术小鼠的血液单核巨噬细胞比例显著升高（P＜0.01）,而脾脏切除显著降低了AD小鼠血液单核巨噬细胞和B淋巴细胞的数量（P＜0.01）。研究三:脾脏的生理性Aβ清除障碍对AD小鼠Aβ水平、AD相关病理和认知功能的影响AD脾脏切除小鼠的认知功能损伤较AD假手术小鼠更严重,血液和脑内Aβ水平显著升高,脑内神经炎症水平升高、神经元变性和凋亡增多以及磷酸化的Tau蛋白增高。研究结论:本研究表明脾脏可通过单核巨噬细胞发挥生理性Aβ清除作用;脾脏Aβ清除功能下降可能促进AD的发生发展。
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