【摘 要】
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【目的】探究NLRP3/白细胞介素1β（IL-1β）信号通路在异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（a GVHD）中的作用及其可能的机制。【方法】首先通过酶联免疫吸附试验检测接受异基因造血干细胞移植患者外周血血浆中IL-1β及IL-18的浓度,并评估不同浓度水平下患者的总体生存和无事件生存时间的差异。其次通过构建小鼠a GVHD模型,明确NLRP3及其下游分子在预处理早期和移植后在急性移植物抗
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【目的】探究NLRP3/白细胞介素1β（IL-1β）信号通路在异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（a GVHD）中的作用及其可能的机制。【方法】首先通过酶联免疫吸附试验检测接受异基因造血干细胞移植患者外周血血浆中IL-1β及IL-18的浓度,并评估不同浓度水平下患者的总体生存和无事件生存时间的差异。其次通过构建小鼠a GVHD模型,明确NLRP3及其下游分子在预处理早期和移植后在急性移植物抗宿主病小鼠中的表达情况,初步探索NLRP3/IL-1β通路在a GVHD发病中的作用;此外利用NLRP3基因敲除（NLRP3 KO）小鼠再次构建小鼠a GVHD模型,通过评估小鼠的生存,a GVHD评分,各靶器官组织的病理改变以及通过流式细胞术,Luminex液相芯片技术,RT-PCR等方法检测NLRP3/IL-1β通路中效应分子的变化情况,进一步验证NLRP3炎症小体在a GVHD发病中的作用;利用转录组测序技术分析NLRP3 KO小鼠和野生型小鼠各靶器官组织中差异表达基因,通过GO和KEGG富集分析筛选NLRP3参与a GVHD发病的可能通路,初步探索NLRP3/IL-1β通路在a GVHD过程中的可能机制。最后通过NLRP3抑制剂MCC950对a GVHD小鼠进行干预,探索MCC950对a GVHD的治疗效应并对NLRP3诱导a GVHD的机制进行验证。【结果】接受异基因造血干细胞移植后出现a GVHD的患者血浆中IL-1β和IL-18的浓度较没有出现a GVHD的患者更高,且其浓度与患者的预后相关,血浆高浓度IL-1β和IL-18的患者总体生存和无事件生存较低浓度患者更差,此外患者外周血单个核细胞中NLRP3表达明显升高,且与IL-1β的表达存在正相关关系。在急性移植物抗宿主病小鼠模型中,在接受预处理和出现a GVHD小鼠中NLRP3/IL-1β通路各分子表达升高,巨噬细胞浸润程度增强。敲除受鼠NLRP3基因可显著改善a GVHD小鼠的生存和a GVHD表现,减轻靶器官的损伤,减少了a GVHD相关炎症细胞因子的表达。此外敲除NLRP3下调了Th1/Th17的转录因子水平,抑制T细胞向Th1/Th17的分化,巨噬细胞及树突状细胞浸润程度减轻。通过转录组测序分析NLRP3 KO小鼠和野生型小鼠的差异基因,并通过KEGG进行富集分析后发现,敲除NLRP3显著下调了趋化因子-趋化因子受体通路中CCL家族和CXCL家族各趋化因子的表达。最后,接受MCC950治疗的小鼠生存和a GVHD程度得到改善,NLRP3/IL-1β通路各分子以及Th1/Th17转录因子表达下调,CCL和CXCL家族趋化因子表达下调。MCC950在显示出明显的治疗效应同时进一步验证了NLRP3在a GVHD的作用及其机制。【结论】NLRP3/IL-1β通路通过激活固有免疫细胞,促进IL-1β和IL-18的释放,一方面通过局部刺激上皮细胞和其他免疫细胞分泌CCL和CXCL家族多种趋化因子,趋化Th1,Th17,CD8+T细胞和更多的炎性单核巨噬细胞到靶器官,另一方面通过上调Th1和Th17转录因子表达促进T细胞亚群向Th1/Th17方向分化,进而释放更多的促炎细胞因子从而加重了a GVHD的级联瀑布级炎症反应。通过NLRP3炎症小体的选择性抑制剂MCC950可以抑制NLRP3/IL-1β通路而减轻小鼠的a GVHD,为未来a GVHD的治疗提供了新的靶点和新的思路。
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