研究背景和目的胰腺癌位于癌症相关死亡的第四位,在美国2008年估计有34290人死于胰腺癌,近年来,在中国胰腺癌的发病率也有增加的趋势。80%的患者在确诊时已经是进展期或发生远处转移。尽管近几年的基因治疗和生物靶向治疗在动物实验中显示了显著的抑瘤作用,但是在临床上仍然没有满意的治疗方案能延长胰腺癌患者的中位生存期和总体生存率,胰腺癌患者的五年生存率仍低于5%。胰腺癌的确诊和治疗会使患者产生精神心理疾病。研究报道,胰腺癌患者伴发抑郁的发生率是最高的(47%-71%),抑郁能延长患者住院时间,增加一些治疗的并发症,降低社会功能、治疗依从性和患者生活质量,甚至会缩短生存期。而抗抑郁治疗不仅能改善患者抑郁症状而且能够逆转这些不利影响。很显然,抗抑郁治疗已经成为癌症辅助治疗的一部分。然而,有关癌症患者抑郁治疗的资料却很少,哪一种抗抑郁药物对这类患者是最好的仍有争议。Brandes等人曾报道使用临床上抗抑郁药物有效剂量能刺激在体恶性肿瘤的生长。为评价抗抑郁药物对胰腺癌的安全性和有效性,我们的研究分三部分:(一)不同抗抑郁药物对胰腺癌移植瘤模型的实验治疗研究:选择米氮平和氟西汀分别作为去甲肾上腺素和特异性5-HT抗抑郁药(NaSSA)和选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)抗抑郁药物的代表,探讨米氮平和氟西汀对胰腺癌皮下移植瘤模型动物进食量、体重、肿瘤生长和自主行为学的影响。(二)米氮平对吉西他滨化学治疗胰腺癌模型的辅助作用研究:观察米氮平对吉西他滨化学治疗胰腺癌移模型的进食量、体重、肿瘤生长的影响,评价米氮平对化疗引起的毒副反应是否有逆转作用。(三)米氮平对光动力疗法治疗胰腺癌模型的辅助作用研究:评价米氮平和光动力疗法联用时对胰腺癌移植瘤模型的安全性和有效性。方法(一)不同抗抑郁药物对胰腺癌移植瘤模型的实验治疗研究:建立21只人胰腺癌细胞SW1990的裸鼠皮下移植瘤动物模型,按完全随机法分为对照组、米氮平组和氟西汀组,每组7只。建模后1天开始分别给各组生理盐水、米氮平10mg/kg和氟西汀10mg/kg灌胃,每天1次,持续42天。比较3组动物体重、进食量、肿瘤体积和自主行为学的变化。(二)米氮平对吉西他滨化学治疗胰腺癌模型的辅助作用研究:建立24只胰腺癌裸鼠皮下移植瘤动物模型,按完全随机法分为对照组、吉西他滨化疗组和米氮平联合吉西他滨化疗组,每组8只。米氮平联合化疗组在建模后1天开始用米氮平10mg/kg灌胃,其他两组用相等量的生理盐水灌胃,每天1次,持续21天。吉西他滨化疗组和米氮平联合化疗组采用Gemcitabine 100mg/kg,分别在建模后第1,4,7,10天腹腔注射,共4次。对照组予生理盐水分别在相同时间腹腔注射共4次。比较3组动物体重、进食量、肿瘤体积的变化。(三)米氮平对光动力疗法治疗胰腺癌模型的辅助作用研究:建立24只胰腺癌裸鼠皮下移植瘤动物模型,按完全随机法分为荷瘤对照组、光动力组和米氮平联合光动力组,每组8只。米氮平联合光动力组在建模后1天开始用米氮平10mg/kg灌胃,其他两组用相等量的生理盐水灌胃,每天1次,持续42天。光动力两组动物给予光敏剂Photosan 2mg/kg腹腔注射,48h后予激光照射治疗。比较3组动物体重、进食量、肿瘤体积的变化。结果(一)不同抗抑郁药物对胰腺癌移植瘤模型的实验治疗研究:三组胰腺癌移植瘤体积无明显差异。第2周米氮平组进食量为(5.03±0.16)g,显著较其他2组多,第4周体重为(16.00±1.41)g,较其他2组下降少(P < 0.05);氟西汀组从第3周起进食量较对照组显著减少,第6周的体重也较对照组显著下降(P <0.05)。在第6周,对照组、米氮平组和氟西汀组的进食量分别为(3.54±0.13)g、(4.19±0.16)g和(3.34±0.13)g,体重分别为(13.71±1.11)g、(14.86±1.68)g和(12.57±1.51)g。第一周的行为学检测中,米氮平组的水平活动和直立活动显著高于氟西汀组和对照组,第二周,米氮平组的理毛活动显著高于氟西汀组和对照组(P < 0.05)。从第三周到第六周,米氮平组和氟西汀组的自主行为学无差异。(二)米氮平对吉西他滨化学治疗胰腺癌模型的辅助作用研究:米氮平联合化疗组和吉西他滨组胰腺癌移植瘤体积无明显差异,抑瘤率分别为69.13±2.0%和71.6±2.4 %。第7天,米氮平联合吉西他滨化疗组的进食量(4.15±0.15)g和体重(18.34±0.78)g稍高于化疗组的(4.10±0.12)g和(18.14±0.53)g,两组之间进食量、体重差异不显著,但显著低于对照组的(4.99±0.16)g和(19.05±0.76)g。实验结束时仍有这种差异。(三)米氮平对光动力疗法治疗胰腺癌模型的辅助作用研究:从光动力治疗后第3天开始,米氮平联合光动力组和光动力组肿瘤体积显著小于对照组;但从第2周开始,肿瘤生长又复加快,两组抑瘤率均约为49%。从第2周开始,米氮平联合光动力组进食量(5.03±0.22)g显著高于光动力组(4.87±0.15)g和对照组(4.92±0.14)g。从第4周开始,米氮平联合光动力组体重(17.13±0.83)g显著重于光动力组(16.25±0.88)g和对照组(16.00±0.53)g(P < 0.05)。这些差异一直持续至实验结束。结论1、米氮平和氟西汀均无显著抗胰腺癌生长作用,但米氮平在改善荷瘤鼠的进食量、自主行为学和减缓体重下降方面显著优于氟西汀。2、米氮平虽不能显著增强吉西他滨的抗胰腺癌作用,但可在一定程度上逆转大剂量吉西他滨化疗的不良反应。3、米氮平虽不能显著增强光动力疗法的抗胰腺癌作用,但能改善光动力治疗的裸鼠进食量和减慢体重下降。