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目的:同种异基因肾移植患者术后易产生严重排斥反应,临床上目前多用免疫抑制剂如环孢素A(Cs A)进行治疗。Cs A药动学个体差异较大,治疗窗窄,肾移植患者按统一规定给药后,血药浓度差异较大,严重影响患者治疗和预后。本课题通过考察患者临床生理病理指标、血药谷浓度、合并用药、遗传等各方面因素,建立同种异基因肾移植患者Cs A群体药动学模型,估算个体内及个体间差异,并运用于临床实践,以期为设计临床个体化给药方案提供技术支持,保证患者用药安全,延长肾移植患者存活时间,提高患者生活质量。方法:回顾性收集156例同种异基因肾移植患者789例次日常血药浓度监测数据,采用非线性混合效应模型(NONMEM)法,实际纳入分析133例患者,通过考察性别、年龄、体重、术后时间、血常规、肝肾功能指标、联合用药及基因型(CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、MDR1、MRP2、PXR)等因素,建立同种异基因肾移植患者Cs A群体药动学模型,采用Bootstrap法对最终模型进行模型验证,并将建立的同种异基因Cs A群体药动学模型运用于临床设计个体化给药方案。结果:1)本实验采用NONMEM法建立稳定性较好的同种异基因肾移植患者Cs A群体药动学模型,考察同种异基因肾移植患者人口学资料、生理病理资料、联合用药及患者基因多态性等31个影响因素,最终有4个协变量纳入同种异基因肾移植患者Cs A群体药代动力学模型,其中γ-谷氨酰转移酶(GGT)、术后时间(POD)、CYP3A4 15820C/G*5(GENE1,rs55901263)对肾移植患者Cs A清除率(CL)有显著影响,仅患者性别(SEX)对其表观分布容积(V)有显著影响。最终模型经Bootstrap法验证,结果表明其模型稳定可靠。最终模型公式为:CL=43.3*(GGT/34.74)**0.712*(POD/7.03)**0.722*1.09**GENE1*e?1V=4760*0.786**SEX*e?2KA=3.86 h-12)所建最终模型运用于6例同种异基因肾移植患者,其中1例患者血药浓度明显低于150 ng·m L-1,其原因可能与临床上所有的Cs A规格固定,难以准确调节给药剂量有关,另外5例患者均达到预期血药浓度,其平均血药浓度153.08ng·m L-1,与预测血药浓度之间的误差为2.05%。结论:本实验建立同种异基因肾移植患者Cs A群体药动学模型,最终模型经Bootstrap法验证,显示其稳定可靠,所建最终模型在同种异基因肾移植患者中运用,预测患者血药浓度结果准确,表明所建模型可在临床为同种异基因肾移植患者设计Cs A个体化给药方案提供技术依据,有利于提高临床用药治疗效果,降低患者不良反应的发生。