腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm,AAA）是全球老年人群的重要疾病负担,常常被忽视,因为通常只有在破裂时出现症状,但一旦破裂其死亡率接近100%,且目前无有效药物能预防其发生发展。既往研究提示大规模筛查的成本效益比有待商榷。因此,探索AAA发生的危险因素及发病机制,以鉴别高危人群,对提高筛查效率及防治有着深刻的公共卫生意义。本课题首先通过自然人群队列,明确了高红细胞分布宽度（red blood cell distribution width,RDW）是发生AAA的危险因素,并且通过与冠心病的危险因素对比中,进一步确定了其强力的预测作用。进而我们发现了可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor,su PAR）与RDW强相关,人群研究发现升高的su PAR与AAA发病风险升高有关,且体外实验发现su PAR可以直接刺激人血管平滑肌细胞分泌MMP-2,这可能是其可以预测AAA的原因。最后,我们探究了糖尿病这一常见心血管疾病危险因素与AAA的关系,通过基因风险评分与动物实验及细胞实验,我们明确了糖尿病对AAA发生的保护作用且其效果可能来自于高血糖状态。因此,本课题确定了AAA发生的相关危险因素及保护因素,为AAA的精准预防和潜在治疗手段提供了基础。第一部分:红细胞分布宽度与远期腹主动脉瘤发生有关:一项人群队列研究目的红细胞分布宽度（Red cell distribution width,RDW）被发现与多种心血管疾病相关,但其与腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm,AAA）的关系尚未明确。本研究基于瑞典的前瞻性队列,探索RDW水平与AAA发病风险之间的关联性。方法本研究基于马尔默膳食与癌症队列,共纳入了27260个参与者。其中,基线资料于1991-1996年间收集,通过链接到瑞典国家疾病注册登记系统获取人群中AAA的发生情况,随访时间至2016年底。我们采用COX回归分来计算RDW与AAA发病的风险比（hazard ratios,HR）及95%置信区间（confidence intervals,CI）。结果经过21.7年的中位随访时间,总共有491个参与者发生了AAA。在校正了年龄、性别、吸烟情况、糖尿病、血压、Apo B/Apo A1比值、血红蛋白、白细胞计数、以及其他常见心血管病危险因素后,研究发现相比于最低四分位数RDW人群组,最高四分位组人群AAA发病风险增加了61%（HR=1.61,95%CI=1.20–2.12）。RDW对于严重的AAA（破裂或需手术的）与非严重的AAA有着几乎相同的预测效果（校正后HR分别为1.58和1.60）。RDW与AAA发病风险的关系在目前吸烟者中（校正后HR=1.68,95%CI=1.18-2.38）明显强于戒烟者（校正后HR=1.13,95%CI=0.72,1.79）和从不吸烟者（校正后HR=1.77,95%CI=0.74,4.22）。结论升高的RDW与远期AAA发病风险增加有关,并且独立于其他心血管疾病相关危险因素。RDW与AAA发病的病理生理机制及因果关系仍有待深入探究。第二部分:腹主动脉瘤与冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素的比较:基于一项前瞻性队列研究目的尽管腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm,AAA）和冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease,CHD）都与动脉粥样硬化相关,但它们之间仍有不同的危险因素。此研究旨在比较两者之间危险因素的异同。方法马尔默膳食与癌症队列于1991-1996年之间收集了参与者的基线资料。通过链接到瑞典国家疾病注册登记系统获取人群中AAA和CHD（包括致命与非致命性急性冠脉事件）的发生情况,随访时间至2016年底。COX回归分析被用来计算各危险因素与AAA或CHD各自的风险比,并通过改良的LunnMc Neil法比较差异。结果随访过程中,共计447参与者发生AAA（0.85/1000人年）及3129发生CHD（6.08/1000人年）。在多因素校正模型中,吸烟、降压药使用、降脂药使用、收缩压、舒张压、Apo A1（反向）、Apo B、Apo B/Apo A1比值、白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值被发现与AAA和CHD的发病风险均相关。在对两个疾病的危险因素比较中,研究发现吸烟、收缩压、Apo A1和Apo B/Apo A1比值,与AAA发病之间的关联性显著强于与CHD的关系（P<0.01）。同时也发现了RDW与AAA发病的相关性显著强于CHD。结论AAA和CHD存在多种共同的危险因素,但也有重要的不同点。同时,本研究验证了RDW对AAA的强力预测效果。本研究结果有助于更为准确地区分高危AAA或高危CHD个体,并且这也是对两种疾病精准评估和防治的前置条件。第三部分可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体与腹主动脉瘤目的血液中高水平可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor,su PAR）是多种心血管疾病的危险因素,并且具有直接刺激细胞的生物学功能,但其与腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm,AAA）的关系及对人主动脉血管平滑肌细胞（human aorta vascular smooth muscle cell,HASMC）的刺激作用尚未明确。方法本研究基于马尔默膳食与癌症队列的心血管子队列,共纳入了4686个参与者。参与者的基线资料于1991-1996年间收集,AAA的结局随访时间至2016年底。COX回归分析被用来计算su PAR与AAA发病的风险比（hazard ratios,HR）及95%置信区间（confidence intervals,CI）。此外,实验部分,本研究采用人su PAR因子干预HASMC,MAPK通路阻滞剂用于阻断相关通路,Western blot及ELISA检测用于确定相关蛋白的表达。结果经过21.3年的平均随访时间,总共有76个参与者发生了AAA。在校正其他混杂后,研究发现在最高su PAR四分位分组的个体,相对于最低组,增加了156%的AAA发病风险（HR=2.56,95%CI=1.23–5.13）。在细胞实验中,我们发现su PAR可以促进HASMC的增殖和迁移及MMP-2的表达。并且,su PAR可以促进MAPK通路的磷酸化,但是只有阻断ERK1/2信号通路才能降低su PAR诱导的MMP-2表达,而非P38和JNK-1信号通路。结论升高的血清su PAR与远期AAA发病风险增加有关,并且独立于其他心血管疾病相关危险因素。su PAR可能是通过激活MAPK-ERK1/2信号通路促进HAVMCS表达MMP-2参与AAA的病理生理过程。第四部分糖尿病与腹主动脉瘤目的既往许多研究观察到糖尿病（diabetes mellitus,DM）与腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm,AAA）的发生存在负相关关系。然而,其因果关系尚待商榷。方法本研究基于马尔默膳食与癌症队列,并采用巢式病例对照设计,使用发病密度抽样,按照性别、年龄和吸烟状态进行匹配,形成了1:1的研究样本,包含了392个AAA病例和392个对照样本。加权后的DM基因风险评分polygenic risk score（PRS）是由与DM相关的231个单核苷酸多态性计算所得。条件logistic回归被用来分析DM-PRS与AAA的关系。糖尿病（链脲霉素诱导）或非糖尿病小鼠模型使用血管紧张素Ⅱ泵入4周诱导AAA,并使用血管紧张素Ⅱ刺激不同血糖环境中的人主动脉平滑肌细胞。结果在校正了其他混杂因素后,研究发现升高的DM-PRS与降低的AAA风险相关。最高三分位组DM-PRS相对于最低组可以降低50%左右的AAA发病风险（odds ratio=0.53,95%confidence interval:0.36-0.80）。在动物模型中,DM显著地抑制了AAA的发生。细胞实验发现高糖环境中的平滑肌细胞在血管紧张素Ⅱ刺激下MMP-2表达较正常血糖组少。结论DM的基因易感性使得AAA的发病风险降低。动物及细胞实验进一步发现该保护作用可能来自于高血糖状态。然而,DM对AAA起保护作用的生物学机制仍需要更为深入研究。