【摘 要】
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宫颈癌是发展中国家最常见的妇科癌症之一,发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位,严重影响妇女健康。目前新的化疗药物以及治疗途径层出不穷,但放疗和化疗联合使用治疗中晚期宫颈癌依旧是主流治疗方案,但经治疗后,局部复发的概率依旧很高。宫颈癌治疗后局部复发的概率约29%～38%,因此,复发性宫颈癌在临床治疗中是一个巨大挑战。针对复发性宫颈癌的治疗选择非常有限,大多数复发性宫颈癌病例均无法治愈,因此,仍需深入研
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宫颈癌是发展中国家最常见的妇科癌症之一,发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位,严重影响妇女健康。目前新的化疗药物以及治疗途径层出不穷,但放疗和化疗联合使用治疗中晚期宫颈癌依旧是主流治疗方案,但经治疗后,局部复发的概率依旧很高。宫颈癌治疗后局部复发的概率约29%～38%,因此,复发性宫颈癌在临床治疗中是一个巨大挑战。针对复发性宫颈癌的治疗选择非常有限,大多数复发性宫颈癌病例均无法治愈,因此,仍需深入研究宫颈癌发生发展机制,以便寻找新的治疗靶点和新型治疗药物。PPARγ是核受体家族的重要一员,广泛参与炎症反应、免疫反应、糖代谢和脂代谢在内的多种生物学过程。PPARγ在众多肿瘤的发生发展中也起着非常重要的作用,依据不同的肿瘤类型或者内环境的变化,PPARγ促进或抑制肿瘤的发生发展。目前,PPARγ在宫颈癌发生发展过程中的作用还没有深入的报道。本课题中,我们利用多种分子、细胞和动物模型研究了 PPARγ对宫颈癌细胞生长和转移作用,并初步探讨了作用机制。本课题通过构建宫颈癌细胞裸鼠移植瘤模型,发现敲除PPARγ后,显著抑制裸鼠移植瘤的生长与转移,进一步通过免疫组化技术,发现敲除PPARγ抑制巨噬细胞浸润。随后,细胞水平上的研究显示,敲除或敲低PPARγ显著影响HeLa细胞的生长与侵袭。在作用机制的探索中,通过RNAseq分析,发现敲除PPARγ影响了 IL-6-JAK-STAT3信号通路;接下来通过Co-IP实验,发现PPARγ能与STAT3相互作用,并增强STAT3与上游激酶JAK2的作用,而且这种作用受到其配体调控;通过Western-Blotting实验发现PPARγ能够调控IL-6以及肿瘤干性相关蛋白的表达。综上所述,我们的研究显示PPARγ通过与STAT3相互作用,促进IL-6/JAK2/STAT3信号通路的持续激活,从而促进宫颈癌细胞的增殖和转移。本研究鉴定了 PPARγ在宫颈癌中的新功能,并为我们以PPARγ为靶点,开发治疗宫颈癌的创新药物提供理论基础与实验依据。
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