【摘 要】
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肿瘤放射疗法已被广泛的应用于实体肿瘤的临床治疗。放射治疗会导致肿瘤细胞内辐射抗性相关蛋白过表达,进而降低放射治疗的效果。寻找提高肿瘤细胞辐射敏感性的靶点,对提高肿瘤的放疗效果具有重要意义。线粒体转录因子A(TFAM)是线粒体生物发生过程的重要调控因子,与肿瘤细胞的辐射抗性密切相关。环氧合酶-2(COX-2)在炎症反应以及肿瘤的发生中起重要作用,抑制COX-2的表达会提高肿瘤细胞的辐射敏感性。综上所
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肿瘤放射疗法已被广泛的应用于实体肿瘤的临床治疗。放射治疗会导致肿瘤细胞内辐射抗性相关蛋白过表达,进而降低放射治疗的效果。寻找提高肿瘤细胞辐射敏感性的靶点,对提高肿瘤的放疗效果具有重要意义。线粒体转录因子A(TFAM)是线粒体生物发生过程的重要调控因子,与肿瘤细胞的辐射抗性密切相关。环氧合酶-2(COX-2)在炎症反应以及肿瘤的发生中起重要作用,抑制COX-2的表达会提高肿瘤细胞的辐射敏感性。综上所述,TFAM和COX-2表达的上升均增加了肿瘤细胞的辐射抗性,但二者之间是否存在调控关系,目前尚无相关报道。本论文以此为出发点,以U2 OS和Hep G2等人源肿瘤细胞为实验对象、以γ射线为照射手段,开展TFAM、COX-2在辐射抗性中的作用和联系的研究。实验主要取得的研究结果如下:1.抑制TFAM基因表达可增加肿瘤细胞U-20S和HepG2的辐射敏感性(1)γ射线照射诱导肿瘤细胞TFAM和COX-2高表达;(2)敲低TFAM基因的肿瘤细胞对辐射增敏;2.辐射诱导的COX-2促进肿瘤细胞中TFAM表达(1)COX-2的抑制剂NS-398可以抑制受辐照细胞中TFAM表达;(2)NS-398提高辐射引起的肿瘤细胞的死亡率;3.辐射激活p38-MAPK,促进DRP1/TFAM的表达(1)辐射诱导DRP1表达以及增加线粒体裂殖;(2)Mdivi-1和siRNA-DRP1抑制受辐照细胞中TFAM表达;4.辐射诱导的COX-2激活p38,诱导DRP1/TFAM的表达(1)NS-398可以抑制辐射诱导的P-p38、DRP1表达的升高;(2)COX-2衍生的PGE2促进肿瘤细胞中P-p38、DRP1的表达;结论:COX-2和TFAM是提高肿瘤放射治疗效果的候选靶点,辐射诱导的COX-2激活p38-MAPK,促进DRP1表达和线粒体裂殖,进而诱导受辐照细胞中TFAM的高表达,降低肿瘤细胞的辐射敏感性。本文的研究内容为肿瘤细胞的辐射增敏提供一些数据和新的研究切入点,为提高肿瘤的放射治疗疗效提供了新的线索。
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