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背景目前未见高频重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)对精神分裂症患者前额叶代谢物质影响的研究报道,对患者认知功能影响的研究结果也存在差异。目的(1)探讨高频rTMS对精神分裂症患者前额叶白质神经生化代谢物质的影响,从神经生化方面探讨高频rTMS可能的作用机制；(2)探讨高频rTMS对精神分裂症患者认知功能的影响,为其临床治疗提供依据。方法以符合国际疾病分类第10版(International Classification of Diseases, ICD-10)中精神分裂症诊断标准的71例患者为研究对象,至少7天内未使用抗精神病药物和影响脑内乙酰胆碱等神经递质的药物。将研究对象随机分为研究组和病例对照组,研究组(n=36)给予10Hz rTMS真刺激联合利培酮治疗,病例对照组(n=35)给予10HzrTMS假刺激联合利培酮治疗,两组观察周期均为4周。募集33名健康志愿者为正常对照组。所有入组患者分别在rTMS治疗前、2周末以及4周末采用氢质子磁共振波谱(Proton Magnetic Resonance Spectroscopy,1H-MRS)检测双侧前额叶白质神经生化代谢物质氮-乙酰基天门冬氨酸(N-acetyl Aspartate, NAA)-.胆碱复合物(Choline,Cho)和肌酸复合物(Creatine, Cr);使用事件相关电位P300(P300)和威斯康星卡片分类测验(Wiscosin Card Sorting Test, WCST)评估认知功能,其中P300指标：P3和NP3的波幅和潜伏期,WCST指标：完成分类数(Cc)、正确应答数(Rc)、概念化水平应答百分比(Rf%)、错误应答数(Re)、持续性应答数(Rp)、持续性错误数(Rpe)和完成第一个分类所需应答数(Rf)；采用阳性与阴性症状量表(Positive andNegative Symptom Scale, PANSS)评估精神症状。健康志愿者只进行一次1H-MRS、P300以及WCST检查。采用SPSS16.0进行一般性统计描述、重复测量数据的方差分析、独立样本t检验、Pearson目关分析等统计学分析。结果1.rTMS联合利培酮对精神分裂症患者双侧前额叶1H-MRS指标的影响(1)治疗前、2周末及4周末,3组间左侧前额叶NAA/Cr值比较,差异有统计学意义(F值分别为4.529、3.735、3.334,P均<0.05)。治疗前及2周末,研究组和病例对照组左侧前额叶NAA/Cr值低于正常对照组(P<0.05),研究组与病例对照组比较无明显差异(P>0.05)；4周末,研究组与正常对照组左侧前额叶NAA/Cr值比较无明显差异(P>0.05),病例对照组低于正常对照组(P<0.05),研究组高于病例对照组(P<0.05)。(2)与治疗前比较,研究组2周末左侧前额叶NAA/Cr值无明显变化(P>0.05),4周末左侧前额叶NAA/Cr值升高(P<0.05)；病例对照组2周末及4周末左侧前额叶NAA/Cr值无明显变化(P>0.05)。2. rTMS联合利培酮对精神分裂症患者认知功能指标的影响(1)治疗前、2周末及4周末,3组间P300、WCST各指标比较,差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。治疗前及2周末,研究组和病例对照组P3及NP3潜伏期、Re、Rp、Rpe、Rf高于正常对照组,P3及NP3波幅、Cc、Rc、Rf%低于正常对照组(P<0.05或0.01)；研究组与病例对照组两组间P300、WCST各指标比较无明显差异(P>0.05)。4周末,研究组P3及NP3潜伏期和波幅、Cc、Re、Rp、Rpe、Rf与正常对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),Rf%低于正常对照组,Re高于正常对照组,差异有统计学意义(P均<0.05)；病例对照组P3及NP3潜伏期、Re、Rf高于正常对照组,P3及NP3波幅、Cc、Re、Rf%低于正常对照组(P<0.05或0.01)；研究组P3及NP3潜伏期低于病例对照组,P3及NP3波幅、Cc、Re、Rf%高于病例对照组(P均<0.05)。(2)与治疗前比较,研究组及病例对照组2周末P300、WCST各指标无明显变化(P>0.05)；研究组4周末P3及NP3潜伏期、Re、Rp、Rpe、Rf降低,P3及NP3波幅、Cc、Re、Rf%升高(P<0.05或0.01)；病例对照组4周末P3及NP3潜伏期、波幅无明显变化(P>0.05),Cc、Re、Rf%升高(P<0.01), Re、Rp、Rpe、Rf降低(P<0.01)。3.精神分裂症患者前额叶代谢物质指标与认知功能指标的相关性分析治疗前,患者左侧前额叶白质NAA/Cr值与(Fz、Cz点)P3和NP3波幅、Cc、Re、Rf%均呈正相关(r值分别为Fz:0.301/0.299、Cz:0.236/0.234、0.265、0.271和0.259,P均<0.05),与P3和NP3潜伏期、Re、Rp、Rpe、Rf均呈负相关(r值分别为Fz：-0.246/-0.267、Cz:-0.235/-0.238、-0.285、-0.274、-0.251和-0.275,P均<0.05)。4周末,研究组左侧前额叶白质NAA/Cr变化值与(Fz点)P3和NP3波幅、Cc变化值呈正相关(r值分别为0.378、0.373和0.341,P均<0.05),与(Fz点)P3和NP3潜伏期、Rpe、Rf变化值呈负相关(r值分别为-0.364、-0.351、-0.342和-0.352,P均<0.05)。4. rTMS联合利培酮对精神分裂症患者的疗效以及安全性的影响(1)治疗前,研究组与病例对照组两组间PANSS总分及各因子分比较无明显差异(P>0.05)；2周末与4周末,研究组PANSS总分、阴性症状分及一般精神病理分低于病例对照组(P<0.05或0.01),两组阳性症状分比较无明显差异(P>0.05)。(2)与治疗前比较,2周末研究组PANSS总分及阴性症状分、一般精神病理分降低(P<0.05或0.01),病例对照组PANSS总分及各因子分均无明显变化(P>0.05)；4周末两组PANSS总分及各因子分降低(P<0.05或0.01)。研究组一过性头痛发生率高于病例对照组(χ2=4.390,P<0.05)；两组药物相关的不良反应发生率比较无明显差异(χ2=2.80,P>0.05)。结论1.精神分裂症患者左侧前额叶NAA的低表达可能与认知功能障碍的产生有关；10HzrTMS联合利培酮治疗可以改善精神分裂症患者左侧前额叶NAA的代谢异常,推测10Hz rTMS联合利培酮治疗具有修复神经元功能的作用。2.10Hz rTMS联合利培酮治疗可以提高精神分裂症患者大脑兴奋性以及信息处理与加工的速度,明显改善患者的记忆力、注意力以及执行功能。3.10Hz rTMS联合利培酮治疗可以更好地改善精神分裂症患者阴性和阳性症状,且起效时间早、安全性较高。