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目的：采用左肺切除+野百合碱建立大鼠PAH新生内膜模型，了解该模型肺血管重构模式特点；探讨CTGF基因在该模型肺组织中的表达水平和调控在PAH肺血管重构中的作用，以及辛伐他汀减轻PAH肺血管重构的作用机制；并初步分析CTGF促进PASMC增殖、迁移和ECM基因表达在PAH肺血管重构中的作用机制。方法：1．采用单纯肺切除（PE）、腹主动脉-腔静脉分流（A-VF）、野百合碱（MCT）、左肺切除+野百合碱（P+M）4种方法建立大鼠PAH模型，检测模型大鼠mPAP、RV／LV+S比值、中膜厚度百分比、非肌性小动脉肌化程度和新生内膜形成，比较4种PAH动物模型肺血管重构模式的差异。2．（1）应用辛伐他汀对左肺切除+野百合碱诱导的PAH模型进行干预，观察模型肺血流动力学改变，并采用血管阻塞计分、非肌性小动脉肌化程度等体视学指标评价药物对肺血管重构的影响程度。（2）采用原位杂交、荧光定量RT-PCR检测CTGF mRNA的表达，采用免疫组化和Western Blot检测CTGF蛋白的表达。（3）应用Masson染色和羟脯氨酸测定观察胶原合成。（4）应用TUNEL染色检测肺血管细胞凋亡。（5）应用PCNA免疫组化染色检测细胞增殖情况。（6）测定血管阻塞计分了解肺血管狭窄情况。（7）应用辛伐他汀干预后进行生存率分析。3．在体外应用重组CTGF作用于培养PASMC，检测CTGF对PASMC增殖、迁移、细胞骨架改变，以及胶原和纤维连接蛋白基因表达的影响。结果：1．在P+M组（肺切除术后5周）右肺腺泡内血管出现新生内膜病变，其它组均没有新生内膜病变形成。P+M组动物出现了严重的右心室肥大，动脉中膜明显增厚，平均肺动脉压（mPAP）和无肌性血管肌化程度显著增加；A-VF、PE和MCT组仅形成轻-中度的右心室肥大、mPAP升高和小动脉肌化。2．与正常大鼠比较，应用原位杂交和免疫组化检测显示大鼠PAH新生内膜模型CTGF mRNA和蛋白表达增加，且主要表达在PASMC、间质的巨噬细胞，荧光定量RT-PCR和Western Blot检测显示ET-1mRNA、CTGF mRNA和蛋白水平明显较对照组大鼠有显著升高，且胶原合成也较对照组大鼠明显增加。给予辛伐他汀干预后，PAH大鼠ET-1mRNA、CTGF mRNA和蛋白表达水平明显下调，胶原合成减少；肺血管壁细胞增殖减少，细胞凋亡率增加：减轻非肌性小动脉肌化程度和血管阻塞，抑制新生内膜形成，且抑制右室肥大和动脉中膜肥厚，缓解PAH。辛伐他汀早期和晚期干预将PAH大鼠生存率由75％(PMV1-35)和66.67％(PMV21-35)分别提高至100％(PMS1-35)和83.33％(PMS21-35)。3．体外实验中，重组CTGF促进PASMC增殖、迁移；促进PASMC细胞周期进程，不增加PASMC凋亡：促进Ⅰ、Ⅳ型胶原-α1和纤维连接蛋白-1 mRNA表达；可短暂改变PASMC细胞骨架。结论：1．4种动物模型中，仅P+M能成功诱导大鼠PAH新生内膜模型，该模型能更好地模拟人类严重PAH的病理改变，是研究梗阻性PAH更为适用的动物模型。2．CTGF表达上调可能在PAH肺血管重构过程中起重要作用，辛伐他汀可能通过下调CTGF基因表达减轻肺血管重构。3．辛伐他汀通过抑制肺血管平滑肌细胞增殖和诱导凋亡阻止P+M诱导的PAH大鼠肺血管重构的形成。4．CTGF促进PASMC增殖、迁移、细胞骨架改变和ECM沉积，这可能在PAH发病机制中起重要作用。