【摘 要】
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ICF (immunodeficiency, centromeric instability and facial anomalies)综合症是一种罕见的常染色体隐性遗传病。研究发现,在ICF病人1、9和16号染色体上的典型性(classical
【出 处】
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中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）
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ICF (immunodeficiency, centromeric instability and facial anomalies)综合症是一种罕见的常染色体隐性遗传病。研究发现,在ICF病人1、9和16号染色体上的典型性(classical)卫星DNA发生了去甲基化。同源谱系分析表明ICF病源位点定位在染色体20q11.2区域,这一区域包含了DNA甲基转移酶3B (DNMT3B)的基因。通过对ICF病人DNMT3B基因序列的测定,发现大部分病人的DNMT3B外显子序列存在错义或无义突变。由于大多错义突变发生在该基因的酶催化结构域,所以病人体内DNMT3B酶活性的丧失被认为是ICF综合症发病的原因。哺乳动物发育过程中基因组DNA甲基化谱式的建立需要起始性DNA甲基转移酶Dnmt3a及Dnmt3b在Dnmt3L等调节因子的精确调控下完成。Dnmt3L是与Dnmt3甲基转移酶同源的一个新成员,它本身并没有DNA甲基转移酶活性,但是却能刺激起始性DNA甲基转移酶的活性,在基因印迹发生过程中协同Dnmt3a完成DNA甲基化过程。ICF综合症本质上源于胚胎发育早期DNA甲基化建立的缺陷,因此导致某些组成型异染色质DNA呈现低甲基化的状态。DNMT3B和DNMT3L在胚胎发育早期mRNA的高表达提示它们的协同作用对这个时期DNA甲基化谱式的建立起着重要作用。本工作首先证实了内源的Dnmt3b和Dnmt3L在ES细胞中的相互作用,并进一步确定了它们相互作用的区域都是在它们的C端结构域。体内及体外酶活性分析发现Dnmt3b中的两个位于催化结构域的ICF突变(A772P和R846Q)并没有使这些突变体蛋白的酶活性发生改变,而是影响了Dnmt3b与Dnmt3L的相互作用,从而影响其甲基转移酶活性被Dnmt3L刺激;而其它6个突突使Dnmt3b的酶活力造成很大程度的降低。免疫组化实验表明小鼠胚胎着床后,在原肠胚时期前,Dnmt3b和Dnmt3L在上胚层共表达,这个结果提示在该时期二者能够相
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