研究背景乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染是包括我国在内的全球严重的公共卫生问题之一。我国既往HBV感染产生了大量的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)、代偿性肝硬化(compensated cirrhosis, CC)、失代偿性肝硬化(decompensated cirrhosis, DCC)及肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)病人,为病人、家属及社会带来了严重的经济负担。目前,对CHB病人给予及时的抗病毒治疗是控制疾病进展的有效手段之一,良好的抗病毒治疗依从性被防治指南推荐为获得较好治疗效果的重要前提,在影响抗病毒治疗依从性的诸多因素中,病人对抗病毒药物的支付能力是影响治疗依从性的重要原因,而病人实际支出的医疗费用和医保政策密切相关。2011年7月1日起北京市首次将抗病毒药物列入《基本医疗保险药品目录》,对医保病人的抗病毒药物费用按一定的比例进行报销：医保病人门诊就医时超过门诊支付起付线(1800元)的部分先自付10%,剩余90%的费用在职职工按照70%、退休人员按照90%的比例进行报销；住院病人超过住院支付起付线(同年度第一次住院为1300元,第二次住院为650元)部分,自行支付10%后剩余90%的费用在职职工按照三万元以下85%、三万至四万之间90%、四万以上95%的比例进行报销,退休人员的个人支付比例为在职职工个人支付比例的60%。该政策的出台是否有可能改善病人抗病毒治疗状况、提高抗病毒治疗依从性并对疾病预后产生影响,目前尚有待研究。研究目的本研究旨在对北京市HBV感染相关疾病的经济负担进行评价,探讨新医保政策的实施对北京市CHB病人医疗费用、抗病毒治疗状况、抗病毒治疗依从性及治疗效果的影响,并在此基础上进行成本效果分析,为进一步制定和完善相关卫生政策提供卫生经济学依据。研究内容和方法本研究以北京佑安医院电子病历数据库为数据来源,回顾性收集2008年2月14日至2012年12月31日期间HBV感染不同结局(包括CHB、CC、DCC和HCC)病人的门诊、住院就诊信息(包括病人ID、出生日期、性别和医保类型)、费用信息(包括就诊总费用、药品费用、实验室检查费用等)、取药信息(包括抗病毒药物取药的药品名称、药品规格、取药剂量、用法及取药时间)和实验室检查信息(包括生化学检查、HBV DNA和HBV相关血清学检查的检查日期及结果)开展如下研究：1 2008-2012年北京市慢性HBV感染不同结局病人抗病毒治疗现状及费用分析：通过多个横断面研究分析目前北京市HBV感染不同结局病人随疾病的进展其治疗费用和抗病毒药物使用率的变化并对其进行逐年比较；2 新医疗保险政策对北京市慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗费用及治疗现况的影响分析：通过倾向性评分(Propensity Score, PS)对2008-2012年到北京市佑安医院就诊的CHB病人的基本特征和疾病状态在不同年度之间进行匹配,逐年比较匹配后病人的治疗费用、抗病毒药物使用率及不同抗病毒药物使用比例的变化趋势,以探讨新医保政策的实施对CHB病人的费用及抗病毒治疗现况的影响；3 新医疗保险政策对北京市慢性乙型肝炎病人核苷(酸)类抗病毒药物治疗依从性的影响分析：以新医保政策实施的日期为时间截点,以2010年1月1日至2010年12月31日及2011年7月1日至2012年6月30日到北京市佑安医院门诊就诊的CHB病人为研究对象,分别建立回顾性队列,随访终止日期分别为2011年6月30日和2012年12月31日。对两个队列人群中可能影响抗病毒用药的基本特征和疾病状态进行PS匹配,分析匹配后两个队列人群中医保病人和自费病人的抗病毒药物使用率、不同抗病毒药物的使用比例及抗病毒治疗依从性的差别；同时采用非条件logistic模型校正病人基线特征和疾病状态,探讨新医保政策对抗病毒药物使用率和依从性的影响；采用小样本量下的问卷调查和电话调查相结合的方法,校正病人院外取药量,验证研究数据的真实性；4 基于真实临床数据的不同抗病毒药物治疗效果及治疗依从性对效果的影响：以2009年1月1日至2012年12月31日期间到北京佑安医院就诊的阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil, ADV)(新医保政策实施之前最常用的抗病毒药物)或恩替卡韦(Entecavir,ETV)(新医保政策实施之后医保病人最常用的抗病毒药物)新治CHB病人为研究对象,建立回顾性队列,利用生存分析的方法分析并比较不同依从性下ADV和ETV治疗病人的HBV DNA应答率、乙肝e抗原(Hepatitis B e antigen, HBeAg)血清学转换率和生化学应答水平的差异；并采用COX回归模型校正病人的基本特征和疾病状态,探讨治疗依从性对治疗效果的影响及ADV与ETV治疗效果的差异；5 北京市慢性乙型肝炎病人不同抗病毒治疗方案及不同治疗依从性成本效果分析：以符合抗病毒药物治疗指征的1000例35岁CHB病人为研究对象,分别建立基于治疗后六种不同转归的不同抗病毒药物(包括ADV和ETV)不同依从性的马尔科夫(Markov)模型并进行成本效果分析,同时对模型中参数的不确定性进行单因素灵敏度分析和概率敏感度分析,从卫生经济学的角度对新医保政策进行评价。以第四部分中的CHB病人为研究对象,收集不同抗病毒药物不同治疗依从性的病人的年均抗病毒治疗费用对模型中CHB病人的年成本进行估算；其他疾病状态(包括CC、DCC和HCC)的年成本则以同期到佑安医院就诊的CC、DCC和HCC病人的门诊、住院费用进行估算；结合已发表的相关文献报告的数据及课题组前期调查结果,确定不同疾病状态的效果(即QALY值)的基线值；将第四部分中分析获得的不同治疗药物不同依从性病人的HBV DNA应答水平与相关文献报道的结果相结合,获得不同疾病状态之间的转换率。研究结果1 2008-2012年北京市慢性HBV感染不同结局病人抗病毒治疗现状及费用分析1.1结果显示,慢性HBV感染给病人带来了较大的经济负担,并且随着疾病的进展负担随之增大。2008至2012年门诊CHB、CC、DCC和HCC病人年均总费用分别为3788.3元、4599.7元、3830.8元和11913.9元；住院病人分别为14527.4元、40775.7元、32330.1元和65682.5元,均高于相同疾病状态的门诊病人；以2012年北京市城镇居民人均可支配收入为参照,门诊病人CHB、CC、DCC和HCC病人年均治疗费用分别为人均可支配收入的10.4%、12.6%、10.5%和32.7%；住院病人分别为39.8%、111.8%、88.7%和180.0%；对各结局病人费用的逐年变化趋势分析显示,门诊、住院病人的年均总费用均呈逐年上升趋势,尤以2012年的增加尤为显著；1.2费用构成分析结果显示,抗病毒药物占总费用的比例随疾病的进展而降低,门诊CHB病人抗病毒药物占总费用比例达到60%,CC和DCC病人所占比例为30%-40%,HCC病人则不足20%；住院病CHB病人抗病毒药物所占比例为14.1%,CC、DCC和HCC病人则不足5%。2 新医疗保险政策对北京市慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗费用及治疗现况的影响分析2.1采用PS的方法对2008年至2012年不同年度到北京佑安医院就诊的CHB病人的可能影响抗病毒治疗的特征进行匹配之后发现,新医保政策实施(2011年7月1日)之后的半年,门诊医保病人年均总费用较上半年增加了1200元,2012年较上一年增加了1300元；住院医保病人2011年下半年较上半年增长了近50%；自费病人在五年期间未见明显的波动；2.2对匹配后病人的抗病毒药物使用情况的分析表明,新医保政策的实施能够显著提高医保病人的抗病毒药物使用率,门诊医保病人抗病毒药物使用率由2011年上半年的49.1%增长至2011年下半年的65.9%,而自费病人始终维持在40%左右；2.3对于门诊病人具体的抗病毒药物使用情况的分析显示,新医保政策实施之前,医保病人和自费病人均以ADV为最常用的抗病毒药物,其使用率分别为51.9%和53.3%。新医保政策实施后,医保病人一线药物ETV的使用率显著增加,其2012年的使用率达到50.7%,成为医保病人主要的抗病毒药物；而自费病人ADV的使用率仍超过50%,为其主要的抗病毒药物。3 新医疗保险政策对北京市慢性乙型肝炎病人核苷(酸)类抗病毒药物治疗依从性的影响分析3.1对2010年1月1日至2012年12月31日期间新医保政策实施前后的两个队列人群的基本特征和疾病状态进行PS匹配后,比较二者抗病毒药物使用率的差别,结果发现,新医保政策的实施能够显著提高医保病人的抗病毒药物使用率,医保病人的抗病毒药物使用率在新医保实施之后由57.4%显著增加至75.9%,而自费病人仅增加了2%；3.2研究同时发现,新医保政策实施之前,医保病人和自费病人均以ADV为主要治疗药物,其使用率分别56.8%和60.3%；新医保政策实施之后,医保病人ETV的使用率从30.4%显著增加至51.6%,成为其主要的抗病毒治疗药物；而自费病人ETV的使用率仅增加至41.8%,仍低于ADV的56.6%,因此自费病人仍以ADV为主要的抗病毒治疗药物；3.3进一步采用非条件logistic模型校正病人基线特征和疾病状态后探讨新医保政策对抗病毒药物使用率的影响,结果显示,新医保政策的实施能够显著增加病人的抗病毒药物使用率(OR=1.075,95% CI:1.008-1.146);相对于自费病人,新医保政策对医保病人的影响更大,其交互效应的OR值为2.194(95% CI：1.979-2.432)；3.4此外,新医保政策能够显著提高医保病人的治疗依从性,其MPR由之前的83.4%显著增加至88.5%,而自费病人仅增加了不足2%；其中,一线药物ETV的依从性也有显著提高,特别是医保病人,其ETV治疗的依从性从新医保政策实施之前的79.7%显著增加至89.1%,自费病人则由81.1%增加至85.4%,而其他药物的依从性在新医保政策实施前后均未见显著的增长；同时,新医保政策实施前两类病人中良好依从性的病人所占比例均为70%,没有显著差别,新医保政策实施后,医保病人该比例显著高于自费病人(79.2% vs.73.1%,P<0.0001)；3.5在对病人基线特征和疾病状态采用非条件logistic回归模型进行校正后,仍能观察到病人的抗病毒治疗依从性在新医保政策实施之后有了显著增加,OR值为1.162(95% CI：1.047-1.290)；并且新医保政策对医保病人的影响较自费病人更为显著,其交互效应的OR值为1.422(95% CI：1.220-1.657)；此外,医保类型对新治病人和经治病人也有不同的影响,新治医保病人的依从性分别低于经治病人和自费病人,其交互效应的OR值为0.820(95% CI：0.703-0.957)。4 基于真实临床数据的不同抗病毒药物治疗效果及治疗依从性对效果的影响4.1以2009年1月1日至2012年12月31日期间到北京市佑安医院就诊的ADV以及ETV新治CHB病人为研究对象,探讨两种药物的疗效差别,结果显示,ETV较ADV能够获得更高的HBV DNA持续应答率。ETV治疗的]HBeAg阳性病人治疗第6个月、12个月、24个月的HBV DNA应答率显著高于ADV,分别为47.0% vs.14.6%、63.7% vs.25.2%和71.1%vs.34.3%(P<0.0001)；HBeAg阴性病人中,ETV治疗病人的HBV DNA应答率也显著高于ADV,其治疗第6个月、12个月、24个月的应答率分别为76.6% vs.48.5%、85.9% vs.62.8%和93.1% vs.71.4%(P<0.0001)；在校正基线特征和治疗依从性后,与ADV相比,ETV治疗的HBeAg阳性病人仍能够获得较高的HBV DNA持续应答率,HR为3.266(2.507-4.256)；在HBeAg阴性病人中,同样能够观察到ETV较高的治疗效果,HR为2.147(1.801-2.560)；4.2与ADV相比,ETV同样能够获得更高的HBeAg血清学应答水平,HBeAg阳性病人治疗6个月、12个月、18个月和24个月时HBeAg血清学转换率分别为4.1%、12.0%、20.7%和29.0%；ADV治疗病人分别为0.6%、3.4%、11.6%和18.1%(P=0.0303)；4.3进一步比较治疗依从性对疗效的影响,结果显示,治疗依从性较高的病人能够获得更高的HBV DNA持续应答率。HBeAg阳性病人中,ETV治疗依从性MPR>0.8的病人治疗第6个月、12个月、18个月和24个月HBV DNA持续应答率分别为51.8%、74.0%、79.6%和80.8%,显著高于依从性较差的病人(P<0.0001)；ADV治疗不同依从性的病人HBV DNA持续应答率未见统计学差异(P=0.0685)；HBeAg阴性病人中,ETV治疗依从性MPR>0.8的病人在治疗第6个月、12个月、18个月和24个月HBV DNA持续应答率分别为81.0%、89.1%、91.9%和95.1%,显著高于依从性较低的病人(P<0.0001);ADV治疗依从性MPR≥0.8的病人HBV DNA持续应答率也显著高于依从性较差的病人(P<0.0001)；4.4在校正病人年龄、性别、医保类型以及疾病状态后,仍可观察到ETV治疗依从性MPR>0.8的病人较MPR<0.5的病人能够获得更高的HBV DNA持续应答率,HBeAg阳性病人的HR为2.152(1.433-3.233),HBeAg阴性病人的HR为1.48(95%CI：1.063-2.06)。5 北京市慢性乙型肝炎病人不同抗病毒治疗方案及不同治疗依从性成本效果分析5.1以35岁CHB队列人群共1000人为研究对象,观察终点为75岁,贴现率为3%进行成本效果分析结果显示,ADV治疗MPR<0.5、0.5-0.8和≥0.8的病人成本效果比分别为5298.7元/QALY、6592.9元/QALY和8745.6元/QALY,ETV治疗的病人分别为6112.6元/QALY、9192.3元/QALY和11699.7元/QALY。ETV治疗MPR≥0.8的病人的累积效果为17.1 QALY,高于其他治疗方案,与相邻费用较低的非劣势策略相比ICER为84381.5元/QALY,小于2012年北京市人均GDP(87091元),因此该方案为在目前北京市经济发展水平下能够被接受的最具成本-效果的方案；5.2一元敏感度分析结果显示,贴现率为对模型影响最大的参数,当其他参数维持基线水平,贴现率在0-5%的区间内逐步增大时,各治疗方案的成本和效果均随之降低,但ETV治疗依从性≥0.8的方案仍为最具成本-效果的方案,因此模型是稳定的；5.3概率敏感度分析显示,利用蒙特卡洛对模型进行10000次模拟后,随着意愿支付值的增加,ETV治疗依从性≥0.8的方案成为优势策略的概率随之增大,根据WHO的推荐,研究将意愿支付值设定为三倍于2012年北京市人均GDP(87091元),此时ETV治疗依从性>0.8的方案成为优势策略的概率高于其他治疗方案,成为最具成本-效果的方案,与上述结论一致。结论和建议1 随着慢性HBV感染疾病的进展,病人的经济负担随之增大,对CHB病人及早进行抗病毒治疗可以减轻病人因疾病进展而产生的经济压力；2 新医保政策的实施可以提高医保病人抗病毒药物特别是推荐的一线药物ETV的使用率,同时能够提高其治疗依从性；3 与新医保政策实施前最常用的抗病毒药物ADV相比,新医保政策实施之后医保病人使用最多的ETV能够获得更高的治疗效果；同时,良好依从性的病人可以更早的实现病毒学应答并获得更高的应答水平。因此,提高对CHB病人抗病毒药物的报销比例,增强病人对抗病毒药物的支付能力,从而最终保证病人治疗期间良好的治疗依从性对病人疾病的改善有重要的意义；4 新医保政策的实施在有效的提高CHB病人抗病毒治疗率、抗病毒治疗依从性从而改善病人预后的同时,在目前北京市的经济发展水平下也具有较高的成本效果。