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肝胆恶性肿瘤是主要的消化系统恶性肿瘤之一,由于其普遍预后较差而成为重要公共卫生问题。在肝脏原发肿瘤中,肝细胞癌是发病率最高的,而在胆道恶性肿瘤中,最常见的是胆囊癌。通肝胆恶性肿瘤常隐匿发病,预后较差。因此胆囊癌的早期诊断和治疗靶点的研究显得格外重要。RNA的m6A甲基化修饰是最常见的RNA表观遗传修饰,多项基础研究显示m6A通过表观遗传修饰在多种实体肿瘤中发挥作用。YTHDF1,作为RNA m6A甲基化重要的阅读器,是RNA m6A甲基化发挥主要功能的效应分子,主要通过的机制包括通过结合5’-UTR或者3’-UTR的m6A修饰位点,通过募集翻译起始因子或RNA降解蛋白促进mRNA的翻译和影响mRNA稳定性,但其靶点十分多样,在多种肿瘤中表现各不相同。本研究首先证实了 YTHDF1在肝细胞癌、胆道恶性肿瘤中均显示出癌组织高表达,癌旁组织低表达的趋势,且在TCGA和ICGC数据库中的生存分析均显示YTHDF1高表达患者预后较差。此外,通过结合TCGA数据库的临床资料,我们证明TNM分期(HR=1.469,95%CI=1.243-1.735,P<0.0001)和 YTHDF1(HR=1.064,95%CI=1.007-1.123,P<0.05)依然是预后不良的独立危险因素,影响肝细胞癌患者的总体生存。此外,本研究通过研究YTHDF1在胆囊癌进展中的机制,证实了 YTHDF1在胆囊癌细胞系中可以促进胆囊癌的增殖,同时YTHDF1过表达可以促进胆囊癌细胞系在裸鼠皮下成瘤模型中的生长速度。通过转录组测序和m6A测序,我们证实YTHDF1可以通过RNA m6A修饰调控MAPK信号通路相关、细胞生长和迁移相关、染色质及DNA调控相关通路。通过复习文献我们证实YTHDF1可以调控UHRF1 mRNA的丰度。RNA pull-down实验,提示YTHDF1可以结合UHRF1 mRNA的3’-UTR的m6A修饰位点,且依赖于甲基化水平。此外,通过RNA稳定性实验证实YTHDF1可以增加 UHRF1 mRNA稳定性。Co-IP实验进一步证实YTHDF1可以结合PABPC1和PABPC4等多种RNA稳定性相关蛋白。但YTHDF1调控UHRF1 mRNA稳定性的分子机制是否通过PABPC1和PABPC4需要进一步实验和探索。