血清炎症及乙型肝炎病毒学指标对于判断原发性肝癌患者手术预后的价值

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背景与目的:肝细胞肝癌在世界范围内是最常见且导致死亡最多的恶性肿瘤之一,在我国尤为如此。目前,根治性手术切除依然是延长患者生存时间、改善患者预后的主要治疗手段,但术后较高的复发率始终是影响患者预后的主要障碍。因此,寻找能够合理预测患者复发的指标对于指导临床治疗有着重要意义。乙型肝炎病毒的慢性感染以及其导致的结节性肝硬化是肝细胞肝癌发生、发展最重要的危险因素。近年来,许多研究提示肝细胞肝癌的生物学行为和肿瘤微环境所介导的局部免疫、炎症反应密切相关,而患者血清炎症及病毒指标对于预测肝细胞肝癌患者预后的作用也被一些研究所认可,但尚无定论。本课题结合相关研究进展,将临床上最常用的一些血清炎症及病毒指标(ALT、GGT、GGT/ALT、HBeAg)进行深入分析并筛选出有意义的指标,从而探讨它们与乙肝相关性肝癌患者术后生存及复发的关系。方法:回顾性分析复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科2002至2007年间2011个肝细胞肝癌病例的临床及随访资料,应用Kaplan-Meier法及Log-rank检验对比不同的病例组之间生存率及复发率的差异,COX回归模型被应用于多因素分析以确定与预后相关的独立危险因素。以2年为界区分早、晚期复发并分析导致复发的可能机制。以BCLC分期为分层因素,以进一步分析相关指标与不同肿瘤进展程度的病人预后的关联。ROC曲线被用来比较各个指标对预后判断的价值。P值<0.05(双侧检验)被认为具有统计学意义。结果:随访截至时,2011个病例样本中共有1208(60.1%)个病例发生死亡,总样本1年、3年、5年生存率分别为80.9%、53.1%、29.0%;963(47.9%)个病例出现肝癌复发,总样本1年、3年、5年复发率分别为29.6%、49.4%、59.7%。总样本单因素分析显示不同ALT、GGT、GGT/ALT以及HBeAg水平病例组之间在生存和复发上都有显著差异(P均<0.001);而多因素COX分析则显示GGT、GGT/ALT以及HBeAg均为患者生存及复发的独立危险因素(P均<0.001),而ALT仅为复发的独立危险因素(P=0.038)。在所有病例早期复发(TTR≤2年)的单因素分析中,不同ALT、GGT、GGT/ALT以及HBeAg水平的病例组间存在显著差异(P分别为<0.001、<0.001、<0.001及0.002)。而COX回归分析显示ALT、GGT、GGT/ALT与HBeAg均为患者早期复发的独立危险因素(P分别为0.049、0.004、0.002、0.001)。所有患者晚期复发(TTR>2年)的单因素分析显示:ALT水平与患者晚期复发率无显著相关(P=0.100);不同GGT、GGT/ALT以及HBeAg水平的病例组之间晚期复发率存在显著差异(P分别为0.003、0.001、0.014)。而COX回归分析显示GGT、GGT/ALT与HBeAg均为患者晚期复发的独立危险因素(P分别为0.07、0.002、0.017)。BCLC 0-A期病人的单因素分析显示较高的ALT、GGT/ALT、HBeAg水平与较低的生存率及较高的复发率都显著相关(P均<0.05),而GGT仅与生存显著相关(P=0.009)。多因素分析显示GGT、GGT/ALT和HBeAg为生存的独立危险因素(P=0.024、0.002和<0.001);ALT、GGT/ALT和HBeAg为复发的独立危险因素(P=0.005、0.018和0.001)。在BCLC B-C期的病人中,单因素分析显示较高的ALT、GGT、GGT/ALT和HBeAg水平与较低的生存率和较高的复发率相关(P均<0.05)。而多因素分析显示GGT、GGT/ALT及HBeAg均为BCLC B-C期病人生存及复发的独立危险因素(P均<0.05),而ALT与BCLC B-C期患者的生存及复发不存在独立关联。将GGT/ALT和HBeAg这两个指标联合之后,能对各期的病人的生存和复发做出更好的预测。不同BCLC分期的患者中GGT/ALT水平高且HBeAg阳性的病人相对于两者水平都低的病人在术后死亡和复发分析中得出的相对危险度均明显高过其他单一的指标。ROC曲线分析显示无论在生存还是复发的判断上,GGT/ALT与HBeAg联合指标所对应的AUC均大于其他指标所对应的AUC,而GGT/ALT所对应的AUC则大于其他所有单一指标的AUC。结论:1.术前血清ALT>40U/L是BCLC早期乙肝相关性肝癌患者术后复发的独立危险因素,但对患者术后生存没有影响。2.术前血清GGT>90U/l是乙肝相关性肝癌患者术后生存及复发的独立危险因素,但和BCLC早期病人的复发无关。3.术前GGT/ALT>1.5和HBeAg阳性均是乙肝相关性肝癌患者术后生存及复发的独立危险因素,并可能通过肝内肿瘤转移和多中心来源的肿瘤再发两条途径来影响肝细胞肝癌患者的复发,而且对BCLC各期病人的生存及复发都能做出有效判断。而两者联合后则能更有效的预测患者的预后。
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