【摘 要】
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花椒毒素又称8-甲氧基补骨素,是一种呋喃香豆素类天然产物。文献报道,花椒毒素具有多种药理活性,如抗肿瘤、抗炎、抗寄生虫、抗菌、抗高血压、抗HIV、抗病毒等作用。本实验室研究发现,花椒毒素具有一定血管舒张作用但其活性温和,水溶性较差。因此,本文以花椒毒素作为先导化合物,在其9位引入亲水性的含氮杂环,期望提高其血管舒张作用。将花椒毒素与含氮杂环拼合设计、合成了目标化合物2a-2i。此后,将花椒毒素母体
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花椒毒素又称8-甲氧基补骨素,是一种呋喃香豆素类天然产物。文献报道,花椒毒素具有多种药理活性,如抗肿瘤、抗炎、抗寄生虫、抗菌、抗高血压、抗HIV、抗病毒等作用。本实验室研究发现,花椒毒素具有一定血管舒张作用但其活性温和,水溶性较差。因此,本文以花椒毒素作为先导化合物,在其9位引入亲水性的含氮杂环,期望提高其血管舒张作用。将花椒毒素与含氮杂环拼合设计、合成了目标化合物2a-2i。此后,将花椒毒素母体C-4位相连的亚甲基用磺酰基取代设计、合成了目标化合物4a-4m。在花椒毒素C-4位引入氨基,再进行酰化,合成了目标化合物8。本文设计并合成了 3个系列共计23个未见文献报道的化合物,所有目标化合物的化学结构均经~1H-NMR、13C-NMR的确证,部分化合物还经HRMS进一步确证。上述23个化合物通过体外血管舒张活性测试,发现其中目标化合物4k的血管舒张活性最强,毒性较低。随后,测定了 4k对去氧肾上腺素、氯化钾溶液预收缩的大鼠离体主动脉环的舒张作用。分别进行以下探究实验:L-精氨酸甲酯、鸟苷酸环化酶抑制剂ODQ以及环氧合酶抑制剂吲哚美辛对化合物4k舒张内皮完整的胸主动脉环的影响;钾离子通道阻断剂对4k诱导的舒张的影响;Ca2+通道滞剂SK＆F 96365和硝苯地平对4k舒张血管的影响。通过以上实验结果,化合物4k在血管舒张的药理活性实验中得出以下结论:4k可通过多种方式诱导大鼠主动脉环舒张。4k通过较少的内皮依赖性和更多非内皮依赖性途径诱导大鼠主动脉环舒张。eNOS/NO/sGC介导的途径可能参与内皮依赖性舒张。内皮非依赖性途径通过ROCCs和VDCCs抑制细胞外Ca2+的内流,以及细胞内储存的Ca2+释放以及激活K+通道
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