在我国将2次或2次以上的自然流产定义为复发性流产（recurrent spontaneous abortion,RSA）^[1-3]。除已明确的病因外,临床上有40%-60%的RSA患者原因不明^[4],称为不明原因复发性流产（Unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA）。甲状腺激素在体内参与多种器官及组织的代谢活动,影响个体生长发育过程。妊娠期甲状腺功能低下易发生流产、早产、胎盘早剥等,大大增加妊娠不良结局发生率^[5]。正常情况下在妊娠初期甲状腺激素水平多有所降低,近年来有研究显示,甲状腺激素水平的过低似与某些难以解释的复发性自然流产相关。人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin,HCG）是一种在受精1周左右、受精卵滋养层形成时所分泌的糖蛋白激素,其作用是维持早期妊娠黄体生长,并刺激黄体产生雌激素,从而维持妊娠及预防流产^[6]。阿司匹林联合低分子肝素作为抗凝药物在临床上广泛使用,近年来的研究显示,阿司匹林还具有对细胞的发育能力进行直接的调节作用。低分子肝素则还可通过抑制滋养细胞凋亡途经中关键酶的活性,降低滋养细胞的凋亡,促进滋养细胞侵袭、增殖。因此,目前针对凝血功能正常的妊娠者也可予以应用。最近有学者在动物实验中发现,阿司匹林和低分子肝素可通过引起血管内皮释放脂蛋白脂肪酶,对甲状腺激素与血浆转运蛋白的结合环节发挥抑制作用,使游离的甲状腺激素水平相对升高。目的:探讨阿司匹林联合低分子肝素对于提高URSA患者妊娠率的作用是否与调节甲状腺激素水平有关,为明确阿司匹林联合低分子肝素治疗URSA的生物学机制提供实验依据,为临床拓展药物的治疗作用,开发新的治疗方法提供思路。方法:选取2016年6月-2017年7月于沈阳市妇婴医院生殖医学中心进行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）助孕的URSA患者87名作为研究对象,在严格把控患者纳入标准的前提下,在充分知情告知后分组如下:常规治疗组（A组）19人;常规治疗+阿司匹林（100mg/日,口服至妊娠20周）治疗组（B组）27人;常规治疗+阿司匹林（同上）+低分子肝素（4100IU/d,皮下注射至妊娠12周）治疗组（C组）41人。并选择同期既往无流产史,有一胎以上正常足月分娩史的非孕期健康育龄女性48名作为对照组（D组）。常规保胎治疗是除试管常规降调及促排卵用药外,于首次化验日开始给予复合维生素（爱乐维）1片/日,口服。自取卵日起给予黄体酮注射液60mg,1次/日,肌肉注射。移植日起给予保胎灵胶囊3粒/次,3次/日,口服;以上用药持续至确认妊娠失败则停止,妊娠者持续用至12周。移植日加用HCG注射液2000IU/次,隔日一次,肌肉注射,共4次。在用药前及妊娠12周进行采血检测FT3、FT4、TSH,用药前检测TgAb、TPOAb,于胚胎移植后14天检测血清HCG值。观察随访各组的妊娠结局,记录用药不良反应。同时在用药前及妊娠12周采血检测凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time,APTT）、凝血酶时间（thrombin time,TT）、纤维蛋白原,进行用药安全性监测。结果:1.治疗组与对照组甲状腺抗体阳性率的比较。在治疗组中Tg Ab、TPOAb的阳性率均明显高于对照组,具有统计学差异。2.治疗前后甲状腺激素的比较。各治疗组在用药前的FT3和FT4水平均较对照组低,但A组、B组及C组之间并无显著性差异。对照组妊娠12周时FT3和FT4水平出现了下降,同样在各治疗组也出现了相似的变化趋势。其中,采用阿司匹林联合低分子肝素治疗组（C组）FT3和FT4水平的下降幅度最低,与常规治疗组（A组）及阿司匹林治疗组（B组）比较均有显著性差异,提示两种药物的联合应用具有维持游离型甲状腺激素水平的作用。血中TSH水平的检测结果显示各治疗组用药前TSH水平均高于对照组,但A组、B组及C组之间并无显著性差异。妊娠12周时各组TSH水平均有下降。但与A组和B组比较,C组下降的幅度最大,有显著性差异,这可能与阿司匹林联合低分子肝素能够使游离甲状腺激素维持在较高水平有关。3.各治疗组妊娠者HCG值比较胚胎移植后14天检测各治疗组β-HCG值结果显示C组明显高于A组和B组,即阿司匹林联合低分子肝素可提高URSA患者体外受精-胚胎移植后血中HCG水平,有利于维持妊娠状态。4.各治疗组妊娠率、妊娠维持率的比较各治疗组间显示的妊娠率由低至高为A组（42.1%）<B组（51.9%）<C组（68.3%）,可见联合用药（C组）妊娠率明显升高,与各组间比较差异有统计学意义,即联合用药可提高URSA患者在IVF-ET助孕中的成功率,疗效优于单用阿司匹林及常规治疗方法。并可见明显提高了患者妊娠维持率,显著改善URSA患者妊娠结局。5.用药不良反应及妊娠并发症监测用药前后凝血功能检测显示,各治疗组中均未见凝血异常。个例出现了阴道少量血性分泌物,阴道流血,注射部位瘀斑点,胃肠道不适等症状及体征。另有2例早产、4例多胎。在所有纳入的观察对象中无一例出现严重不良反应及严重妊娠并发症。结论:1.在本研究收集的病例样本中发现不明原因复发性流产患者甲状腺抗体阳性率明显偏高。2.在妊娠初期游离的甲状腺激素水平略有降低。3.阿司匹林联合低分子肝素治疗不明原因复发性流产可减小妊娠初期游离甲状腺激素水平的降低幅度。4.阿司匹林联合低分子肝素治疗不明原因复发性流产,其助孕成功率、妊娠维持率均明显高于常规治疗及加用阿司匹林单药治疗。