【摘 要】
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抗生素的使用甚至滥用导致了严峻的细菌耐药性问题。细菌产生耐药性的主要原因是获得抗生素抗性基因（antibiotic resistance genes,ARGs）。控制ARGs的产生和传播可以减少细菌耐药性问题。目前相关研究表明,多肽类药物（antimicrobial peptide,AMPs）表现出高效的抗菌作用以及较低的生态环境风险,同时不具有明显的耐药性倾向。基于减少耐药性措施,AMPs与传统
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抗生素的使用甚至滥用导致了严峻的细菌耐药性问题。细菌产生耐药性的主要原因是获得抗生素抗性基因（antibiotic resistance genes,ARGs）。控制ARGs的产生和传播可以减少细菌耐药性问题。目前相关研究表明,多肽类药物（antimicrobial peptide,AMPs）表现出高效的抗菌作用以及较低的生态环境风险,同时不具有明显的耐药性倾向。基于减少耐药性措施,AMPs与传统抗生素氨基糖苷类抗生素联合使用是否能在保证药效的同时减少耐药性?此外,AMPs因其作用机制不同可以分为膜靶向肽（membrane targeting peptide,M-AMPs）和非膜靶向肽（non-membrane targeted peptide,NM-AMPs）两种,那么这两种类型的AMPs联合使用能否减少耐药性以及提高抗菌效果?群体感应抑制剂（Quorum sensing inhibitors,QSIs）是一种被认为不易对细菌产生耐药性的新型抗生素之一,AMPs与QSIs联用是否能提高抗菌效果同时减少ARGs的产生和传播?基于上述关键问题,本文以大肠杆菌（Escherichia coli,E.coli）为模式生物,以7种AMPs（其中5种为M-AMPs,2种为NM-AMPs）为研究对象,以氨基糖苷类抗生素-硫酸卡那霉素（Kanamycin sulfate,KAN）作为传统抗生素代表,以3种QSIs作为新型抗生素的代表,测定AMPs-KAN、AMPs-AMPs和AMPs-QSIs对E.coli的联合毒性、联合突变以及联合接合转移效应。主要研究结果如下:（1）AMPs（M-AMPs、NM-AMPs）和KAN对E.coli的联合毒性和联合抗性研究:结果表明,M-AMPs＆KAN、NM-AMPs＆KAN混合物抑制细菌生长的剂量效应曲线呈现“S”型。此外,测试混合物能够促进E.coli的突变和质粒接合转移,剂量效应曲线呈倒“U”型。利用IA模型判别M-AMPs＆KAN和NMAMPs＆KAN混合物的联合作用,结果显示其联合毒性作用模式在测定浓度范围内为拮抗,而联合抗性作用模式在测定浓度范围内为拮抗→相加→协同。机制分析表明联合毒性和联合抗性均和抗生素与靶蛋白相互作用产生的ROS密切相关。（2）AMPs（M-AMPs、NM-AMPs）对E.coli的联合毒性和联合抗性研究:结果表明,M-AMPs＆M-AMPs和M-AMPs＆NM-AMPs混合物均抑制了E.coli的生长。突变和质粒接合转移实验显示测试混合物能够显著促进ARGs的产生和传播,相关剂量效应曲线呈现倒“U”型。在测定浓度范围内,IA模型判别MAMPs＆M-AMPs和M-AMPs＆NM-AMPs的联合毒性作用模式为拮抗,而联合抗性作用模式为拮抗→相加→协同。相关机制分析说明,M-AMPs、NM-AMPs与靶蛋白相互作用产生的ROS参与到测试混合物的联合毒性和联合抗性中。（3）AMPs（M-AMPs、NM-AMPs）和QSIs对E.coli的联合毒性和联合抗性研究:结果显示,M-AMPs＆QSIs、NM-AMPs＆QSIs混合物能够促进E.coli生长、突变和质粒接合转移,其中联合毒性剂量效应曲线呈现“J”型,而联合抗性剂量效应曲线呈现倒“U”型。基于IA模型,判别M-AMPs＆QSIs的联合毒性作用模式的结果为拮抗,而其联合抗性作用模式随浓度变化的结果为协同→相加→拮抗;NM-AMPs＆QSIs的联合毒性作用模式表现为拮抗,而其联合抗性作用模式随浓度表现为拮抗→相加→协同。此外,测试混合物联合毒性和联合抗性随浓度的变化规律与细菌体内产生的ROS密切相关。本研究可以为今后AMPs的医学临床使用提供一定数据支撑,为细菌耐药性的研究和源头阻遏细菌耐药性污染提供科学依据和理论指导。
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