目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号传导通路的新型抗肿瘤药物。酪氨酸蛋白激酶主要与信号通路的传导有关,是细胞信号传导机制的中心,它的过度表达可诱发多种肿瘤。酪氨酸蛋白激酶抑制剂是近年来发展起来的一类新型的抗肿瘤药物,临床代表药物为达沙替尼(Dasatinib)。本文首先对抗肿瘤药物研究进展、酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展进行了综述,对达沙替尼(Dasatinib)合成研究进展、2-氨基-5-羰基噻唑合成研究进展进行了详细综述。在此基础上以达沙替尼为先导化合物进行设计、合成与抗肿瘤活性研究,本文主要包括以下方面的研究内容:1、β-乙氧基丙烯酰氯是本合成的一个重要中间体,通过对比文献报道的四条合成路线,最后选择并优化为:以乙烯基乙醚和草酰氯为原料,低温加成、高温脱碳,减压蒸馏出β-乙氧基丙烯酰氯,产率70%,原料价格低廉,适合大规模生产。另外对副产物结构加以确认为草酰氯单乙酯,我们对此工艺加以研究,总结出脱碳温度120℃左右时得到的主产物是β-乙氧基丙烯酰氯,但温度若超过130℃,得到的主产物却是草酰氯单乙酯,用此方法做草酰氯单乙酯尚未见文献报道,适合大规模生产。2、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺是本合成的一个重要中间体,参考文献我们对其合成工艺作出优化:0℃,以水和二氧六环体积比1:1为溶剂,β-乙氧基丙烯酰胺为原料,NBS分三批对β-乙氧基丙烯酰胺加成,维持低温搅拌3小时,加成产物不经分离,加入硫脲环合,回流半小时,最终用浓氨水调pH至10,析出目标中间体,产率93%,适合大规模生产。3、在目标化合物的设计中,对临床中应用的药物达沙替尼分子结构进行了剖解,保留2-氨基-5-羰基噻唑合成研究进展片段,引入了酰胺键。并在此基础上对化合物进行结构修饰,主要从两方面进行:改变取代基羟乙基哌嗪和改进目标分子的水溶性。从而合成了一系列具有不同侧链结构的达沙替尼类似物,合成未见文献报道的目标化合物10个,新的中间体一个,其结构经IR、~1HNMR和EI-MS、ESI-MS进行了确证。4、以2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺为原料经过氯乙酰化得到目标化合物1～7的共同中间体2-(2-氯代乙酰氨基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺,然后用一系列仲胺对其亲核进攻,对催化剂和温度进行了优化,得到目标化合物1～7。目标化合物8～9的合成以2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺为共同中间体,以马来酸酐和琥珀酸酐为另一原料,引入羧基增强水溶性。目标化合物10的合成以2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺为共同中间体与硫氰酸铵进行缩合得到。5、采用MTT法对本文所合成的10个目标化合物进行了抗肿瘤活性研究测定了十个目标化合物在体外对小鼠肝癌细胞株H22的杀伤作用。研究表明,该类化合物在10μM浓度下对小鼠肝癌细胞株H22具有不同程度的抑制作用,抑制率在15%～35%之间,进一步的抗肿瘤活性和作用机理研究正在进行之中。6、另外,作为本论文的另一部分工作,我们以丙二酸二乙酯为起始原料经与氢氧化钾在乙醇溶液中回流得到丙二酸乙酯单钾盐,与二氯亚砜反应成酰氯,与苯胺衍生物成酰胺,而后与溴素进行溴代,与硫脲环合,然后水解经六步反应得到N-取代苯基-2,4-二氧代-5-噻唑烷二酮甲酰胺类化合物,合成了两个未见文献报道的新化合物,同时该合成路线未见文献报道。