研究背景:　　 心力衰竭(HF)过程中，神经内分泌系统被激活[1]，包括中枢神经系统(CNS)发出的交感神经冲动增加，肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统激活，心房利钠肽和脑利钠肽的释放增加，抗利尿激素(ADH)的非渗透性释放，以及各种内皮激素和炎性细胞因子的合成增多，这些因素通过协同和拮抗在心力衰竭发生发展过程中起重要作用，心力衰竭晚期ADH的过度分泌促使水钠潴留，造成稀释性低钠血症，进一步加重心衰。　　 临床研究显示伴低钠血症的心力衰竭患者的3年病死率较正常血钠的心力衰竭患者高1倍以上。心力衰竭患者伴低钠血症的具体机制目前仍未完全阐明，但是ADH则被认为是低钠血症产生的中心环节[2]。ADH是由下丘脑视上核、室旁核分泌，具有收缩血管、升高血压、抗利尿和促进心肌肥厚的作用。因此，为纠正低钠血症，缓解心衰病情进展，ADH拮抗剂的研究已开始受到重视[3-6]。　　 在临床中观察到，重型颅脑损伤后往往合并严重的水钠失衡，其中中枢性低钠血症最为常见，约占31.5％[7]，这些患者发病后2h血清ADH即出现升高，72h达高峰，最终导致水潴留而产生稀释性低钠血症。由此可见，应激后下丘脑兴奋性的改变，导致ADH分泌的快速、显著反应。心衰晚期，通过改变CNS兴奋性，抑制ADH的分泌从而阻断ADH所致的低钠血症等恶性循环，对于缓解患者的病情具有潜在的医学价值，可能成为未来有效的治疗措施。　　 离子通道是参与调节CNS兴奋性的基础[8]。电压依赖性钾通道(Kv)在CNS中的重要作用已引起人们的广泛关注。Kv2.1属于Kv钾通道Shab家族成员，在大脑、小脑和海马中含量较多[9]，而在下丘脑中的表达与功能尚未见有报道。本课题研究下丘脑Kv2.1的表达以及对ADH分泌的影响，为心衰晚期稀释性低钠血症的纠正提供分子生物学机制，期望为心衰治疗探索新途径。　　 目的:　　 1.探讨KV2.1在下丘脑的分布及与ADH分泌阳性细胞的定位关系　　 2.探讨心力衰竭大鼠下丘脑Kv2.1的表达与ADH分泌的变化　　 3.探讨钾通道阻滞剂对下丘脑神经元细胞ADH表达的影响　　 方法:　　 健康雄性SD大鼠(200-250g)40只随机分成2组，假手术组(Group SH，n=10)和心肌梗死心衰组(Group MI-HF，n=30)。Group MI-HF大鼠左侧开胸术，丝线结扎左前降支近端，心电图确认心肌梗死后，SPF环境中喂养。8周后，以心肌梗死面积＞30％、超声心动图心功能、血流动力学等指标，筛选心力衰竭模型。Group SH大鼠相应部位穿线不结扎，相同条件喂养。实验结束处死动物，取其下丘脑组织，用Real Time-PCR测定下丘脑Kv2.1 mRNA水平，用WB测定Kv2.1的蛋白水平；免疫荧光检测下丘脑Kv2.1和ADH的表达及分布；用放射免疫的方法测定血清中ADH的含量，生化检测血电解质。在细胞水平上，培养SD乳鼠下丘脑神经元，并用Kv2.1拮抗剂stromatoxion干预培养，WB测定干预后ADH的蛋白水平。各实验数据为实验重复3次的平均值，以均数±标准差表示。用SPSS13.0统计软件，以两组比较的t-test分析组内的差异，两组数据间的相关性采用Pearson相关分析。　　 结果　　 1.Group MI-HF血清ADH浓度高于Group SH(P＜0.05)，并且ADH与心脏射血分数呈负相关。　　 2.免疫荧光提示，Group MI-HF与Group SH下丘脑均存在Kv2.1的广泛表达，ADH在视上核(SON)的神经内分泌大细胞区域表达最多，并且该处Kv2.1表达量多于周围非大细胞区域。ADH在室旁核(PVN)区域也有少量表达。　　 3.动物实验证实，与对照组比较，Group MI-HF下丘脑Kv2.1蛋白的表达水平下降(P＜0.05)，然而Kv2.1mRNA的表达却增高(P＜0.05)。　　 4.细胞水平发现，采用Kv2.1的抑制剂Stromatoxin后，ADH蛋白的表达水平呈有意义增高(P＜0.05)。　　 结论:　　 1.在下丘脑视上核(SON)的大细胞区域，Kv2.1和ADH的荧光表达均呈阳性，首次证实了两者的共表达。　　 2.整体动物水平，心衰大鼠下丘脑Kv2.1的蛋白表达下降伴随着ADH的分泌增加。　　 3.细胞水平Kv2.1抑制剂可以促进下丘脑神经元ADH的分泌，提示Kv2.1的功能受到抑制，可以促进ADH分泌。　　 4.心衰时，血清ADH水平升高与心功能降低具有相关性。