【摘 要】
：
依非韦伦（Efavirenz）是一类非核苷类逆转录酶抑制剂,是由Merck公司研发的一线抗HIV病毒药物。依非韦伦由于其疗效好、安全和耐受性良好、作用持久等优点,成为了“鸡尾酒疗法”中的首选药物。（S）-2-（2-氨基-5-氯苯基）-4-环丙基-1,1,1-三氟甲基-3-丙炔-2-醇。属于S构型的芳胺炔丙醇类化合物,是依非韦伦大部分现有合成工艺中的关键中间体。目前的工艺路线存在生产成本高、合成条件
论文部分内容阅读
依非韦伦（Efavirenz）是一类非核苷类逆转录酶抑制剂,是由Merck公司研发的一线抗HIV病毒药物。依非韦伦由于其疗效好、安全和耐受性良好、作用持久等优点,成为了“鸡尾酒疗法”中的首选药物。（S）-2-（2-氨基-5-氯苯基）-4-环丙基-1,1,1-三氟甲基-3-丙炔-2-醇。属于S构型的芳胺炔丙醇类化合物,是依非韦伦大部分现有合成工艺中的关键中间体。目前的工艺路线存在生产成本高、合成条件严苛和操作危险等问题,不合适工业化生产。本文对依非韦伦关键中间体的合成进行了工艺优化,以L-（-）-对甲基二苯甲酰酒石酸为拆分剂,以对氯苯胺为起始原料,经氨基保护、三氟乙酰化、脱氨基保护、碱化、亲核加成和化学拆分等步骤合成了依非韦伦关键中间体,总收率为24%,HPLC:纯度为98.0%,ee值为94.3%。与现有合成方法相比,该合成工艺操作简单,原料低廉,环境友好,产品收率良好、纯度和ee值高。较佳的合成工艺条件为:1、N-（4-氯苯基）-2,2-二甲基丙酰胺（3）的合成条件优化:对氯苯胺2:氢氧化钠:2,2-二甲基丙酰氯的摩尔比为1:1.3:1.15;在20-30℃下发生酰化反应;反应时间:3 h;产物收率:98.4%。2、4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐（4）的的合成条件优化:中间体3:N,N-四甲基乙二胺:正丁基锂:三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1.15:2.3:1.3;在0℃下发生锂化反应,反应时间:2 h;在5℃下发生三氟乙酰化反应,反应时间:0.5 h;在65℃下发生酸水解反应,反应时间:5 h;产物收率:89.8%。3、4-氯-2-三氟乙酰基苯胺（5）的合成条件优化:碱:1 mol/L氢氧化钠;室温下碱与中间体4发生碱化反应;反应时间:2 h;重结晶溶剂:正己烷;产物收率:97.1%。4、1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇（7）的合成条件优化:中间体5:环丙乙炔:正丁基氯化镁的摩尔比为1:2.5:2.75;在10-15℃下发生格氏反应,反应时间:3 h;在0℃下发生亲核加成反应,反应时间:4 h;重结晶溶剂:正庚烷;产物收率:95.2%。5、L-（-）-对甲基二苯甲酰酒石酸（8）的合成条件优化:L-酒石酸:对甲基苯甲酰氯:硫酸铜的摩尔比为1:2.5:0.05;在30℃下发生酯化反应;在110℃下进行水解反应5 h;反应时间:10 h;产物收率:95.0%。6、（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇（1）的合成条件优化:中间体7:拆分剂8的摩尔比为1:1;反应溶剂:甲醇/丙酮体积比为1:4的混合液;溶剂用量:60 m L(n（中间体7）=0.01 mol);20℃下发生成盐反应;30℃下发生碱水解反应,碱:三乙胺;重结晶方式:正庚烷重结晶2次;产物收率:31.4%,HPLC:纯度为98.0%,ee值为94.3%。本文采用HPLC对目标产物中间体（1）的纯度及对映选择性进行了测试,且用~1H NMR、IR、HR-MS对中间体（1）进行了结构表征,并对其他中间体及拆分剂采用~1H NMR进行了结构表征。
其他文献
随着信息技术的快速发展,对于通信速率和容量的要求不断提高,使得提高光通信的频谱效率变得越来越重要。目前的长距离光通信为了提高频谱效率,通常采用相干光通信并且使用高阶调制格式。高阶调制格式对于激光器的洛伦兹线宽很敏感,因此窄线宽的大范围可调谐激光器是相干光通信的理想光源。本文的研究对象是基于多通道干涉的大范围可调谐激光器,尤其是基于热调的窄线宽大范围可调谐激光器,主要工作包括:（1）对多通道干涉大范
采用β-环糊精敏化荧光法测定黄柏提取液中盐酸小檗碱的含量.盐酸小檗碱是黄柏的主要提取物，与β-环糊精可以形成包合物，产生敏化荧光作用.在7.50 mg/mL β-环糊精水溶液中，选择荧光激发波长(λex)345 nm,发射波长(λem)540 nm,工作曲线线性范围0.10～1.00μg/mL,检出限1.33 ng/mL,测得黄柏中盐酸小檗碱的含量为1.56%.此方法操作简单、准确，对中药中盐酸小
支气管哮喘是一种在临床表现、炎症类型、分子机制等方面具有明显异质性特点的慢性疾病，从而构成不同的表型。本文从传统的哮喘表型分类法、统计学方法在哮喘表型研究中的应用、哮喘的分子表型及不同表型的治疗等进行综述。了解哮喘的不同表型有助于理解疾病的发病机制、选择最优的个体化治疗方案，具有重要的临床意义。
小学是学生学习英语的初级阶段，也是启蒙阶段，对于学生的英语学习兴趣培养和英语学习习惯养成能起到至关重要的作用，是整个英语教学过程中的关键。在此背景下，实际的小学英语教学过程中却仍然存在着很多问题，致使小学英语学科的教学质量参差不齐，教学效果普遍没有达到预期。“双减”政策的推行对小学英语教师提出了更高的要求，要求教师要在有限的课堂时间里更好地完成教学目标，而在小学英语课堂中融入绘本阅读教学则是当前能
振兴西部高等教育,是我国高等教育强国建设的内在要求,是建设高质量高等教育体系,实现高等教育高质量发展的题中应有之义。新中国成立以来,特别是自西部大开发以来,中央政府主导对西部高等教育发展进行了持续性政策供给,其间虽几经调整与变革,但总体上保持了政策稳定运行,促进了西部高等教育发展,但目前东西部高等教育发展的区域差距仍在拉大。在长期的政策变迁过程中,西部高等教育发展政策嵌入特定制度结构之中,其宏观政
摆脱贫困,是古今中外治国安邦的大事。消除贫困、改善民生、实现共同富裕,是中国特色社会主义的本质要求,也是中国共产党的重要使命。党的十八大以来,习近平总书记多次在重要会议、重要时点、重大场合强调脱贫攻坚,提出新时代中国特色社会主义扶贫工作的重大理论和实践问题,明确提出精准扶贫的重要思想,为我国打赢脱贫攻坚战提供根本遵循和行动指南。在全球减贫事业中,精准扶贫政策设计体现了中国智慧,政策实施贡献了中国方
研究目的TH17细胞属于辅助性CD4+T细胞亚群,分泌IL-17A、IL-17F和IL-22等多种效应分子,与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）、多发性硬化（multiple sclerosis,MS）等多种自身免疫性疾病发生发展密切相关。铁元素作为机体必需的微量元素,在机体免疫应答中发挥重要作用。然而,铁在辅助性CD4+T细胞亚群分化与功能中的作用目前尚不清楚。本研究
能源问题长期以来一直是各界关注的焦点。随着新技术的不断发展,智能可穿戴产品在外观和性能等各方面的要求不断提高,对配套供能设备的需求也越来越高,因此研发相匹配的柔性自供能传感器件就成为了学术界的研究热点之一。如果能开发出一种新型的柔性可穿戴体系,将人体运动时产生的机械能转换为电能并加以利用,那么就能将人体本身变成稳定的能源供应体系,从而就能有效地为可穿戴设备进行供能。基于电磁感应原理,磁电式发电机能
随着我国农村经济格局的逐步变化和城市化进程的进一步加快,土地纠纷频繁发生,严重影响人民的幸福生活、经济的高质量发展和社会的长治久安,同时也是现阶段公共管理面临的重大挑战之一。本文立足于国内外土地纠纷既有研究成果和长江经济带社会经济发展现状,以建设平安中国的现实需求为逻辑起点,紧紧围绕土地纠纷时空演变研究这条主线。首先,界定相关基本概念,阐释本文研究所需要的社会燃烧理论、系统动力理论和空间计量经济学
医院信访工作是构建和谐医患关系的桥梁。本研究基于利益相关者理论，对医院信访工作过程中的利益相关主体：患方、医务人员、信访工作人员和卫生行政部门进行利益诉求分析，结合实际探寻改善医院信访工作的对策，为医院管理者提供参考。