【摘 要】
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目的:骨肉瘤（OS）是由间充质细胞引起的常见骨肿瘤。在所有儿童和青少年中,骨肉瘤的死亡率最高。即使采用包括化学疗法在内的多种治疗方法,由于与转移和耐药性相关的肿瘤复发,其5年生存率仍低于70%。另外,尚未确定OS的有效治疗靶标或诊断标记,因此难以提高治疗效果。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种多效细胞因子,作为炎症因子和致癌驱动蛋白,MIF在骨肉瘤微环境中起着至关重要的作用。虽然4-碘-6-苯基
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目的:骨肉瘤（OS）是由间充质细胞引起的常见骨肿瘤。在所有儿童和青少年中,骨肉瘤的死亡率最高。即使采用包括化学疗法在内的多种治疗方法,由于与转移和耐药性相关的肿瘤复发,其5年生存率仍低于70%。另外,尚未确定OS的有效治疗靶标或诊断标记,因此难以提高治疗效果。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种多效细胞因子,作为炎症因子和致癌驱动蛋白,MIF在骨肉瘤微环境中起着至关重要的作用。虽然4-碘-6-苯基嘧啶（4-IPP）可以灭活MIF的生物学功能,但尚未有研究探讨其发生骨肉瘤的分子机制和抗癌作用。为了改善OS的预后,迫切需要更好的策略和新的治疗方法来应对耐药性。方法:我们通过CCK-8试验、克隆形成试验、软琼脂菌落形成试验及细胞周期流式术等研究了4-IPP对骨肉瘤细胞系HOS和143B增殖的影响;通过细胞凋亡流式术、划痕试验、Transwell试验及蛋白印迹试验等探究了4-IPP对骨肉瘤细胞凋亡和转移的影响,并通过构建MIF过表达质粒的挽救试验进一步验证了4-IPP的抗肿瘤作用;在CDK9过表达质粒和通路抑制剂的条件下,通过Ch IP试验、免疫荧光染色及荧光素酶报告试验验证了4-IPP对下游c-Myb靶点的转录调控;最后,在体内中通过蛋白印迹试验和免疫组化染色检测了4-IPP对骨肉瘤形成的影响。结果:体外实验表明,4-IPP通过抑制PI3K/AKT/NF-κB通路显著抑制骨肉瘤细胞的增殖和转移。此外,4-IPP可通过下调MIF下游NF-κB/CDK9复合物介导的c-Myb转录,从而抑制骨肉瘤的生长。在体内实验中,我们发现4-IPP通过抑制N-钙粘蛋白,波形蛋白,MMP2,MMP9,Bcl-2,p-p65,CDK9和MIF的表达,并且促进E-钙粘蛋白和Bax的表达而显著降低了裸鼠异种移植骨肉瘤的肿瘤发生。结论:我们的实验结果表明,4-IPP通过下调NF-κB/CDK9复合物介导的c-Myb转录,从而抑制骨肉瘤的增殖和转移,并诱导细胞凋亡。因此,4-IPP可能是骨肉瘤的一种新型治疗策略。
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