半富马酸喹硫平(quetiapine hemifumarate,商品名为Seroquel),化学名为11-[ 4-[ 2-( 2-羟基乙氧基)乙基] -1-哌嗪基]二苯并[b, f] [1, 4]硫氮杂卓半富马酸盐,由英国Zeneca公司研制开发,1996年在美国上市,成为继氯氮平、利培酮、奥氮平之后的第四个非典型抗精神病药,有较强的抗精神病作用且引发较少的锥体外系综合症,可阻断脑内多巴胺及5-羟色胺等多重神经递质受体,临床作为治疗精神分裂症的一线药物。论文在综合文献资料的基础上,采用先分别合成喹硫平的关键中间体母环与侧链化合物,再由侧链及母环反应合成最终产品的合成策略,对各步反应进行了实验条件优化和改进,完成了半富马酸喹硫平的合成研究。论文首先考察了母环的合成,探讨了三条可行合成路线,并分别进行了工艺考察。路线1是以2-氨基二苯硫醚和氯甲酸苯酯为原料,缩合后再经PPA环合得到母环,实验收率达89.4%;路线2是以2-氨基二苯硫醚和三光气反应生成异氰酸酯,再由PPA环合形成母环,收率为87.7%;路线3是以邻氟硝基苯及硫代水杨酸为原料,水相中缩合成2-氨基-2’羧基二苯硫醚后,通过硫酸亚铁还原、浓硫酸环合制得母环,收率为78.1%。其次,研究了侧链化合物的合成。实验发现,利用哌嗪盐酸盐与2-(2′-氯乙氧基)乙醇缩合的文献工艺,效果不够理想。为此,我们自行设计了一条以二甘醇为原料的合成路线,通过与一定量磺化剂反应生成单取代磺酸酯,再与无水哌嗪缩合即得侧链化合物,取得了满意结果,收率达72.1%。最后,通过母环氯化、与侧链缩合、在甲醇中成盐合成半富马酸喹硫平,路线总收率达65.9%,高于文献报道的收率。实验合成的半富马酸喹硫平及母环、侧链化合物均通过了红外、核磁共振氢谱的结构确证。本文所改进的合成工艺具有原料易得,反应条件温和,后处理简便,适合于工业化生产的特点。