在药物结构化学修饰方法中,根据结构拼合原理,成盐反应是一类比较常见的方法。用这种方法修饰后的药物,水溶性和苦味能够得到改善,可增加疗效或降低毒副作用,发挥药物的配伍作用,还可增强药物的稳定性,成盐后更便于拓展制剂制备和给药途径。本课题基于对免疫增强药左旋咪唑结构和构效关系的分析,利用其叔氮杂环对质子有一定的吸引力,可与有机酸的-H通过离子方式相结合成盐,从而寻找具有优良免疫增强功能且毒性较低的药物。　　我们选择了酸性免疫增强药(L-抗坏血酸和阿魏酸)及其他三种常用有机酸(D-酒石酸、L-乳酸、柠檬酸)进行左旋咪唑的成盐反应,采用溶剂沉淀法首次得到五种左旋咪唑有机酸盐类新化合物。此种合成工艺简单易行,质量可控及成本较低。探索合成后的左旋咪唑有机酸盐药效是否发生增强,进行药效学筛选,同时将筛选出的药物加工成冻干粉针剂,初步确定了实验室规模样品的生产工艺,并建立相应的质量控制标准,进行配伍稳定性实验。　　本文通过以下几个方面进行研究:(1)产物的合成及表征:确定了左旋咪唑有机酸盐的合成步骤,通过对合成产物的性状研究(外观性状、溶解性、熔点、比旋度、pH值、水解反应)、结构表征(TLC、元素分析、UV-Vis、FTIR、ESI-MS、摩尔电导率、DSC-TG)等试验结果综合分析。结果如下:左旋咪唑有机酸盐合成工艺简单、质量可控及可适合大规模生产,经结构初步验证均说明已合成左旋咪唑有机酸盐,而获得的此盐往往会改变其熔点,溶解性等理化性质。五种有机酸盐较左旋咪唑具有良好的水溶性,克服了左旋咪唑难溶于水的缺点,更便于保存及使用。所确定的物理化学性质为设计制剂处方、确定生产工艺条件提供了指导和依据。(2)免疫药理学实验初步研究:以环磷酰胺(CTX)所致免疫功能低下模型小鼠为试验对象,对左旋咪唑有机酸盐进行了免疫药理学初步实验。观察测定合成药物对小鼠免疫器官指数和血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量等实验指标的影响,验证其免疫增强效果,并进行比较,为调节动物免疫状态和改善机体防御能力提供试验依据。此外,还进行了体外溶血性试验。结合这些试验结果,经过初步筛选,以左旋咪唑阿魏酸盐疗效较好,显示具有比盐酸左旋咪唑强的药理活性,可能是由于协同作用所致,且由于其良好的水溶性和适宜的酸度,可供注射用,将进一步拟制备成粉针剂。(3)左旋咪唑阿魏酸盐冻干粉针的工艺考察及质量控制研究:通过考察赋形剂、pH、抗氧化剂、除菌方式及活性炭用量选择等因素确定了冻干原液的处方及制备工艺。最佳处方以选用8％的甘露醇作为赋形剂,0.1%的硫代硫酸钠作为抗氧剂,得到的制剂成型结构良好、稳定。根据冻干制剂生产工艺流程,采用电阻法测定了冻干原液的低共熔点和共晶点,并对冷冻干燥预冻速度、预冻时间及干燥时间等关键工艺进行研究,绘制出冻干曲线。确定最优工艺为预冻温度(-35℃,4h)、速冻、升华干燥(-22℃,12h)、解析干燥(30℃,6h)。将连续生产的三批样品进行质量分析,并行质量控制研究:外观性状、鉴别、复溶性、PH、澄明度、热原、无菌、可见异物、装量差异及水分含量均符合药典有关注射剂的质量要求;采用紫外分光光度法进行含量检测,该方法不受辅料及溶剂的影响,专属性强、准确度和精密度高,含量符合要求,三批样品中药物标示百分含量分别为98.64%、105.27%、98.75%。并研究此冻干粉针与常用输液溶媒的配伍,考察了临床使用时的稳定性。建议本品用0.9%氯化钠注射液作为溶媒,即配即用。