生理温度下，蛋白质的生物功能通常通过动态的构象变化来实现。而构象动力学的尺度不一，包括小范围的几个原子的位置移动到大范围的部分甚至整个结构域的移动。人们尤其认识到很多生物功能的都是通过生物分子的大尺度的构象变化来实现的。比如，蛋白质折叠，分子识别，酶催化，信号传导，转录调控，还有蛋白质变构过程。我的工作主要集中在以能量地貌理论为框架来研究蛋白质分子的大尺度的构象变化。本篇论文的主要内容包括如下两个方面：　　首先，我们研究折叠能量地貌-蛋白质结合诱导的大尺度的无序构象到有序构象的折叠结合过程。在和佛罗里达大学的StephenHagen实验小组的紧密合作下，我们开发了一种新的多尺度方法来探索天然无规蛋白IA3在靶标酶(酵母天冬氨酸激酶YprA)存在时的折叠机制。该模型的多尺度体现在组合残基水平的粗粒化的天然构象模型的分子动力学模拟和全原子水平的能量最小路径计算。残基水平的分子动力学模拟得到的自由能地貌和全原子水平的结合动力学路径揭示了相同的机制：IA3先结合而后折叠。理论计算的结果不但和荧光共振能量转移光谱实验非常吻合，还更深一步的揭示了微观细节的结合过程。尤其是预测了过渡态的关键残基，可能为后续的天冬氨酸激酶抑制剂药物的设计提供指导。另外，我们还发现了非天然相互作用在整个折叠识别过程中起到了重要的作用。而传统观点认为非天然相互作用倾向于使蛋白质能量地貌更粗糙，是不利于蛋白质折叠的。并且我们对这一现象进一步提供了理论解释。　　其次，我们研究动态功能能量地貌(不需要解折叠)-配体结合诱导的大尺度的结构域移动。在和美国国立卫生研究院的唐淳实验小组的紧密合作下，我们开发了一种新的多稳态的粗粒化天然构象模型来研究多糖结合蛋白(MBP)的功能构象转变机制。多糖结合蛋白不仅有重要的生物功能，也是个很好的理论研究的模型体系。它有三个可观测的宏观稳态。它们之间的相对稳定性通过配体结合来调控，可是调控的机制并不清楚。基于多态理论模型，我们通过定量的路径几率流分析发现了“诱导一契合”机制和“构象选择”机制同时起作用，并且前者起最主要的作用。另外，我们发现门轴区域的柔性对机制的偏向性影响很大。一直以来，多糖结合蛋白所属的周质结合蛋白家族的机制差异的理论解释争论很大。而我们的发现提供了很好的解释：门轴区域刚性大的偏向诱导契合机制，而柔性大的偏向构象选择机制。我们还首次发现了功能性回溯行为。我们更进一步用多稳态模型研究了MBP的折叠能量地貌在不同配体浓度情况的的响应。理论结果和早期的实验非常吻合。也说明了我们的多稳态模型不仅可以很好的研究蛋白质的功能性地貌，也可以用于蛋白质折叠地貌的研究。据我们所知，我们的工作是首次把蛋白质折叠和蛋白质功能性构象转变在同一模型框架下来研究。