可怕的艾滋病自被发现以来的近40余年至少造成了上千万人的死亡,且每年的感染人数仍然超过了100万人,而感染艾滋病的罪魁祸首主要是HIV-1病毒。在其体内复制过程中存在诸多生物学过程,涉及多种酶的参与,在理论上通过抑制任何一个环节就可以实现抗病毒目的。近年来大量研究表明使用HIV-1蛋白酶作为药物治疗靶点被认为是阻断HIV-1病毒在体内复制的一种潜在而有效的策略,而开发与设计新型更安全更有效的HIV-1蛋白酶抑制剂迫在眉睫。最新上市的HIV-1蛋白酶抑制剂Darunavir（DRV）可以有效地阻止HIV-1蛋白酶的二聚化过程以及催化活性,但是也存在交叉耐药性等严重问题,仍需将其作为模板进一步设计与改造。通过实验方法进行探索存在周期长、投入大的缺点,而计算机辅助药物设计（CADD）方法在节省成本和设计能力上拥有巨大优势,逐渐成为了药物研发中必不可少的重要环节之一。为解决上述问题,首先建立了一个包含了193个DRV衍生物抑制剂数据库,利用比较分子场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）方法进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）研究。结果表明最优的CoMSIA SEHDA模型拥有良好的有效性和可预测性,这一点被其统计结果所证明(Q~2=0.500,R~2ncv=0.882,R~2pred=0.797),并且根据其等值图确定了一系列DRV衍生物作为HIV-1蛋白酶抑制剂的结构决定因素。其次利用分子对接阐明了配体与受体之间的复杂相互作用,其结果也显示出与3D-QSAR建模结果之间的良好一致性。其中数据集中活性最高分子171号抑制剂以交叉构象与残基Asp25、Gly27、Gly48、Asp124、Asp128、Asp129和不可缺少的水分子形成了氢键网络。另外根据对大量分子对接结果的分析与文献汇总确定了残基Asp25、Asp124、Asp29、Asp129、Gly27和Asp30对配体的活性构象起决定性作用,并且进一步探讨了水分子在对接过程中的重要作用及存在意义。最后依据最佳模型与分子对接结果通过局部修饰而设计了五个新型DRV衍生化合物,利用最优模型预测它们的抑制活性均高于171号抑制剂,分子对接与结合自由能计算结果表明它们与HIV-1蛋白酶之间有良好的结合亲和力,通过理论计算得出新分子均具有较好的药物代谢动力学性质和合成可行性。希望所得结果与结论可以为DRV衍生化合物药物的设计与优化与实验合成提供理论支撑与方向指导。