【摘 要】
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背景:子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,患病率在发达国家居女性生殖恶性肿瘤首位,且在全世界范围内呈上升趋势。子宫内膜样腺癌是子宫内膜癌最常见的病理类型,常在早期发现,预后良好。然而,仍有一部分患者发现时已是晚期,对手术或放化疗等治疗方法反应不良,预后较差,所以仍然需要新的生物标志物或靶点来协助诊断或治疗。SIX4（The sine oculis homeobox homolog 4）是SIX家
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背景:子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,患病率在发达国家居女性生殖恶性肿瘤首位,且在全世界范围内呈上升趋势。子宫内膜样腺癌是子宫内膜癌最常见的病理类型,常在早期发现,预后良好。然而,仍有一部分患者发现时已是晚期,对手术或放化疗等治疗方法反应不良,预后较差,所以仍然需要新的生物标志物或靶点来协助诊断或治疗。SIX4（The sine oculis homeobox homolog 4）是SIX家族的一员,属于同源盒基因（homeobox genes）,其异常高表达可促进细胞异常增殖、新生血管形成、浸润和转移的发生,从而促进肿瘤细胞的发生和发展。已有研究报告SIX4基因在多种肿瘤的发生发展中发挥重要作用。目前关于SIX4在子宫内膜样腺癌发生发展中的作用尚未阐明。Ki-67（Proliferation marker protein Ki-67）即细胞增殖蛋白标志物,是目前较为肯定的反应细胞增殖活性的指标,能全面反映细胞增殖活性。我们同时检测了SIX4与Ki-67在子宫内膜样腺癌组织中的表达,分别分析了SIX4与Ki-67与患者临床病理资料之间的关系,统计学分析二者的相关性,以此推测SIX4在子宫内膜样腺癌发生发展中的作用。研究目的:研究SIX4与子宫内膜样腺癌发生发展的关系,探讨SIX4与Ki-67的相关性,推测其与子宫内膜样腺癌细胞增殖的相关性,以确定SIX4是否可作为子宫内膜样腺癌的诊疗及预后判定的影响因素,期望为肿瘤靶向治疗提供一个潜在思路。研究方法:1.应用癌症基因组图谱（the Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库分析SIX4 m RNA在各肿瘤组织中的表达水平;然后提取子宫内膜癌（UCEC）中SIX4的表达信息预测SIX4在癌症中的表达情况。2.收集40例子宫内膜样腺癌组织和40例子宫内膜癌旁正常组织进行q RT-PCR检测SIX4 m RNA的差异表达;收集40例子宫内膜样腺癌组织、30例伴不典型增生子宫内膜组织、30例正常增生期子宫内膜组织制备组织芯片进行免疫组化,检测SIX4蛋白的表达,同时检测Ki-67蛋白在子宫内膜样腺癌组织中的表达。3.分析SIX4、Ki-67的表达在子宫内膜样腺癌组织的相关性,探讨SIX4在子宫内膜样腺癌发生发展中的临床意义;通过电话随访,探讨SIX4的表达与生存预后的关系,并分析SIX4与子宫内膜样腺癌患者临床病理特征之间的关系。结果:1.在TCGA数据库中,SIX4的表达在包括子宫内膜癌在内的多种肿瘤中均上调;2.qRT-PCR结果显示:SIX4 mRNA的表达在子宫内膜样腺癌组织中显著高于癌旁正常组织（p＜0.05）;3.免疫组化结果显示:SIX4蛋白的表达在子宫内膜样腺癌组织与伴不典型增生子宫内膜增生组织之间无统计学差异,但均显著高于正常增生期子宫内膜组织（p＜0.05）。此外,SIX4的表达与肿瘤直径大小、淋巴结转移、临床病理分期显著相关（p＜0.05）;Ki-67的表达与肿瘤直径大小、淋巴结转移、临床病理分期之间存在统计学差异（p＜0.05）。4.Spearman秩和检验进行相关分析,我们得知SIX4的表达与Ki-67的表达明显相关（r=0.730,p＜0.05）。5.SIX4蛋白在FIGO分期的I-II期、III-IV期中的免疫组化评分具有统计学差异,Kaplan-Meier分析结果显示:SIX4高表达患者的5年生存率（86.2%）低于低表达患者（90.9%）,但没有统计学意义（p＞0.05）。6.单因素Logistic回归分析结果显示SIX4高表达、肌层浸润深度、肿瘤直径大小、组织分化程度与肿瘤的进展密切相关（p＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果表明SIX4表达、组织分化是子宫内膜样腺癌患者肿瘤进展的独立预测因子（p＜0.05）。结论:SIX4参与了子宫内膜样腺癌的发生发展,可能成为潜在的子宫内膜样腺癌分子靶向治疗的靶点及预后相关指标。
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