计算ADME(即吸收、分布、代谢和排泄,in silico absorption, metabolism, distribution and excretion)研究是目前药物研发中的前沿领域之一。计算ADME可以加速药物理性筛选、进行活性预测、指导分子定向优化等多种工作,从而节省药物开发成本,提高效率。生物物理和化学因素决定了药物ADME特性。P-glycoprotein (P-gp)和细胞色素P450 3A4酶(P450 3A4)分别是人体对药物分子产生生物物理和化学作用的代表性靶蛋白。本研究从计算ADME理论和方法入手,构建了P-gp、P450 3A4与药物分子相互作用的若干数学模型。主要研究结果如下:I.采用了人工智能技术,构建了P-gp底物和抑制剂的计算机识别模型。取得了大于80%的准确识别率。构建了一类最具前景的P-gp黄酮类抑制剂的预测模型。II.采用含时代谢控制理论,研究了P450循环周期动力学。探讨了双电子引入对周期动力学的影响。首次发现P450周期的鲁棒性。III.采用电-拓扑状态、药效团等理论,研究了P450 3A4的一类典型类固醇底物。合理地阐明了该系列分子主要在6-beta位点发生氧化的化学本质。IV.开发了一个基于机器学习算法的P450 3A4底物表观结合力Km值的预测模型。V.基于微分方程的动力学模型,探讨了肠道上皮P-gp和P450 3A4的协同作用机制。模拟结果表明二者对于verapamil这一典型交叉底物分子没有明显的协同清除作用。综上,本研究以P-gp和P450 3A4这两个ADME关键靶蛋白为基础,尝试了不同的理论和算法,提出了若干较合理的计算ADME模型。这些模型对计算ADME的理论研究以及药物早期ADME评价的应用研究具有重要的意义。