早老性痴呆（Alzheimer’s disease,AD）是严重危害人类健康的神经退行性疾病,研究证实,β-淀粉样蛋白肽（Aβ）很可能是AD的始发因素和中心环节,BACE-1是催化Aβ产生的初始和控速步骤的限速酶。非肽类BACE-1抑制剂已经成为当前AD治疗中最有前景的前沿领域之一。通过对两个先导物（2-氨基吡啶类化合物2-3,2-氨甲基噁二唑类化合物2-56）与BACE1复合物晶体结构的详细分析,结合OM99-2与BACE1复合物品体的结构信息,本论文选取化合物2-3的骨架,根据生物电子等排原理,在1位分别引入2-氨基噻唑、2-氨基噁唑和2-氨基噻二嗪,使氨基杂环片段能与BACE-1的Asp32、Asp228形成氢键作用,2位通过醚键引入芳环片断,使之与S2’亲水口袋发生良好结合,5位引入取代芳杂环,并且通过连接链种类和长度的变化,调整与酶的重要疏水口袋（S1,S3）的结合,设计得到新型的氨基杂环类β-分泌酶抑制剂。进一步根据药物设计的开环原理,用氨基脲片段替代氨基杂环,得到新型的氨基脲类抑制剂。通过对目标化合物的逆合成分析,设计了合理的合成路线,共合成了49个新型的氨基杂环类及氨基脲类衍生物,并采用了¹H NMR、MS确证结构。对所得的化合物进行了体外BACE-1抑制活性筛选,结果表明:共有12个化合物的酶抑制率超过50%,以氨基噻二嗪类衍生物的抑制活性为最强,其中化合物Ⅲ-4的IC₅₀达到9.9μM。挑选活性较好的化合物Ⅳ-4、Ⅳ-9和Ⅳ-19进行了细胞膜透过性与细胞吸收动力学测试,结果表明这两个化合物都不是P-gp的底物,具有良好的血脑屏障透过能力。