淀粉样多肽聚集及其与Z_Aβ结合的分子机理研究

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阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经退行性疾病,淀粉样多肽(amyloid beta peptide,Aβ)的聚集是AD的致病机理之一,Aβ聚集以及抑制剂抑制Aβ聚集的分子机理还不是很清楚。本文利用分子动力学模拟、MM/PBSA自由能分解方法对Aβ聚集以及噬菌体展示技术筛选获得的结合蛋白质ZAβ稳定Aβ聚集的分子机制进行了研究。首先以Aβ17-42五聚体为研究目标,利用分子动力学模拟和自由能分解方法解析了Aβ聚集的关键因素。结果表明疏水性相互作用和氢键是Aβ聚集的主要推动力。通过自由能分解得出V18、F19、F20、E22、D23、V24、K28、L34、M35、V36、V39、V40和I41是Aβ聚集的关键氨基酸。相邻单体间相同位置的关键氨基酸残基主要以疏水性相互作用为主,但与邻近位置的关键氨基酸残基却以氢键作用为主。此外,D23和K28形成链间盐桥对Aβ的聚集也起到重要的作用。以ZAβ与Aβ16-40复合物为研究对象,解析了抑制剂ZAβ稳定Aβ16-40的分子机理。结果表明,ZAβ主要与Aβ16-40的关键氨基酸残基F19、F20、A21、E22、D23、K28、L34、V36、V40发生作用。ZAβ主要通过疏水性相互作用和静电作用稳定Aβ16-40,从而抑制它们聚集。自由能分解结果表明ZAβ稳定Aβ16-40的关键氨基酸残基为E15、I16、V17、Y18、L19、P20、N21、L22。相反,α-helix与Aβ16-40的作用力却很小。但ZAβ的α-helix所围成的疏水性管状腔能够阻碍其它Aβ与其发生相互作用。这种结合模式为设计高效的Aβ抑制剂提供了两个基本要素:结合位点和空间较大的附属结构。抑制剂的结合位点能竞争性地与Aβ单体结合,附属结构却可以阻碍其它Aβ单体靠近,二者共同作用,有效地抑制Aβ的聚集。
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