【摘 要】
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背景缺血性脑卒中（Ischemic Stroke,IS）是脑卒中最常见的发病类型,其急性期的治疗直接影响预后。然而缺血性脑卒中存在着较为复杂的病理机制,多种因素参与其病理过程。目前临床上虽有溶栓、取栓等缺血再灌注的治疗方法取得一定的疗效,但仍不可避免部分患者出现严重的认知、情感和感觉运动障碍等神经功能缺损症状。核因子E2-相关因子2（nuclear factor erythroid 2-relat
【基金项目】
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河南省医学科技攻关计划省部共建项目（SB201901063）； 河南省科学技术厅科技攻关项目（192102310347）； 研究生科研创新支持计划资助项目（YJSCX202044Y）；
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背景缺血性脑卒中（Ischemic Stroke,IS）是脑卒中最常见的发病类型,其急性期的治疗直接影响预后。然而缺血性脑卒中存在着较为复杂的病理机制,多种因素参与其病理过程。目前临床上虽有溶栓、取栓等缺血再灌注的治疗方法取得一定的疗效,但仍不可避免部分患者出现严重的认知、情感和感觉运动障碍等神经功能缺损症状。核因子E2-相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2）作为细胞中重要的转录因子之一,在糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤等常见疾病中,可通过激活下游多种效应分子响应炎症刺激、抑制氧化应激阻止细胞组织受到损伤。此外,一种人工合成三萜类化合物衍生物（2-Cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-imidazolide,CDDO-Im）可作为Nrf2的有效激活剂,促进细胞内Nrf2蛋白表达进而诱导其下游保护性分子发挥作用。目的探讨CDDO-Im激活Nrf2信号通路对缺血性脑卒中后神经功能损伤修复的影响并分析其作用机制。方法1.实验用SD大鼠饲养、适应一周,小动物行为采集和分析系统初步检测其基本行为特性,从中筛选出无明显个体差异的大鼠随机分为3组:假手术组（Sham,S组）、卒中模型组（MCAO,M组）和卒中并Nrf2激动组（MCAO with CDDO-Im,M+C组）。2.M组和M+C组大鼠行大脑中动脉阻断手术（middle cerebral artery occlusion,MCAO）制作缺血后再灌注动物模型;S组于相同部位切开皮肤并分离左侧颈动脉后结束手术进行缝合,并不予线栓处理。M+C组还需在卒中手术模型的基础上,术后开始每日定时定量给予尾静脉注射Nrf2激动剂干预（CDDO-Im,64μg/300g,每日2次,间隔12小时,持续3日）;而S组和M组则以相同的条件注射生理盐水。3.造模完成后,根据Longa评分标准对各组大鼠进行神经功能评定;采用干湿重法测定患侧（左侧）大脑半球脑组织含水量;尼氏染色法观察左侧海马CA1区神经元形态变化;蛋白免疫印迹法分别检测左侧海马组织中B淋巴瘤-2（Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、突触后致密蛋白95（PSD95）、突触素（SYP）、Nrf2、血红素加氧酶-1（HO-1）蛋白表达水平;实时荧光定量PCR检测左侧海马组织中PSD95、SYP、Nrf2以及HO-1的m RNA相对表达水平。结果1.CDDO-Im干预可明显改善缺血性脑卒中大鼠的神经功能缺损症状,降低Longa评分（P＜0.05）;2.CDDO-Im的干预减少了缺血性脑卒中大鼠患侧大脑半球组织含水量,显著减轻缺血缺氧造成的脑水肿（P＜0.01）;3.CDDO-Im使缺血性脑卒中大鼠海马组织中促凋亡蛋白Bax下调、抗凋亡蛋白Bcl2上调,Bax/Bcl-2水平显著降低（P＜0.01）,在一定程度上阻止了MCAO手术造成的大鼠海马神经元细胞病理性损伤;4.CDDO-Im干预上调了缺血性脑卒中大鼠海马组织内神经突触可塑性相关标志物PSD95、SYP的m RNA水平（P＜0.05,P＜0.05）及蛋白相对含量（P＜0.01,P＜0.05）;5.CDDO-Im促进了缺血性脑卒中大鼠海马区Nrf2的入核（P＜0.05）,并显著上调其下游保护性分子HO-1的m RNA水平（P＜0.01）及蛋白表达水平（P＜0.01）。结论CDDO-Im可激活缺血性脑卒中大鼠体内Nrf2信号通路,改善脑组织水肿、减少海马神经元凋亡、修复突触损伤从而实现神经功能保护作用。
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