【摘 要】
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化疗耐受是恶性脑胶质瘤化疗效果不理想的重要原因之一,本文基于miR-21抑制剂对化疗耐药相关信号通路的调控机制,以PAMAM树形大分子为基因载体,分别研究了miR-21基因治疗对替
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化疗耐受是恶性脑胶质瘤化疗效果不理想的重要原因之一,本文基于miR-21抑制剂对化疗耐药相关信号通路的调控机制,以PAMAM树形大分子为基因载体,分别研究了miR-21基因治疗对替莫唑胺、盐酸阿霉素和紫杉醇化疗的增敏效果,并研究了时序性联合用药对胶质瘤细胞抑制效果的影响。原位杂交结果表明PAMAM树形大分子可有效介导miR-21抑制剂在胶质瘤细胞内的转染,显著敲低肿瘤细胞内miR-21的表达。MTT测试分析证明miR-21抑制剂与化疗药物联用后分别使替莫唑胺、盐酸阿霉素和紫杉醇三种药物的IC50值降低2到3倍。以Q值衡量miR-21抑制剂与三种化疗药物不同用药时序时对LN229和U251细胞的抑制效果,发现对前者同时用药时miR-21抑制剂和化疗药物表现出最强的协同作用,而对后者同时用药时则表现为弱的加和作用,当miR-21抑制剂和化疗药物间隔4小时用药时表现出协同作用。为研究miR-21抑制剂和化疗药物联合用药时抑制胶质瘤细胞的时效机制,选择LN229(PTEN野生型)、U251(PTEN突变型)和U87(PTEN缺失型)三种不同遗传背景的胶质瘤细胞系,分析了miR-21抑制剂和替莫唑胺联用时细胞耐药相关信号转导通路的变化及与抑瘤效果的关系。原位杂交和荧光定量PCR结果分析证明联合用药时三种细胞系的增殖与其miR-21的表达呈负相关,流式细胞分析和Western Blot检测表明联合用药诱导的促凋亡的能力依赖STAT3的状态,即无论哪种细胞系,当STAT3被miR-21抑制剂或替莫唑胺调控至最低表达水平时,两药联合对胶质瘤细胞的抑制作用最强。总之,本文的研究表明联合miR-21抑制剂和化疗药物是抑制脑胶质瘤的有效方法,但是对细胞的最佳抑制效果受时序的影响。而且我们的研究为肿瘤治疗中利用信号通路来达到靶向治疗提供了依据。
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