心脑血管疾病和恶性肿瘤严重危害着全人类的生命健康,两种疾病的致死率在全球居高不下。其中,引起心脑血管疾病最主要的因素是血栓的异常形成,包括深静脉血栓、脑卒中、心肌梗死等。而恶性肿瘤的发生与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传等因素密切相关。虽然临床应用的抗血栓和肿瘤药物较多,但仍存在着患者依从性差、出现耐药性、治疗窗窄以及药物选择性低等不同的缺点,因此,高效安全的抗血栓和肿瘤药物的开发仍是近年来的新药研究热点。凝血系统异常是引起血栓栓塞疾病的最主要原因,人体存在内源性凝血及外源性凝血两条凝血途径,其中FXa是关联两条凝血途径的重要蛋白,在凝血和血栓的形成过程中发挥重要作用。因此FXa已成为近年来抗血栓药物开发中的热门靶点。贝曲西班(Betrixaban,PRT054021)是由波托拉制药公司研发的一种新型的口服FXa抑制剂,临床广泛用于静脉血栓栓塞的预防和治疗,具有高选择性,低肝肾毒性等优点。然而文献报道的贝曲西班合成路线存在操作复杂、成本高、收率等缺陷。本论文第一部分通过改变反应温度、反应溶剂以及后处理步骤等措施,对中间体合成工艺研究进行了优化,缩短了反应时长,提高了合成路线的总产率(59.5%-65.3%),使其合成工艺更加绿色高效,更符合大规模生产的需求。论文第二部分以贝曲西班为先导化合物,通过贝曲西班/FXa复合物分子模拟利用生物电子等排原理和分子杂合策略,对贝曲西班的P4区域和Linker部分进行改造,设计了三类衍生物,以期发现活性更好的先导化合物。此外,我们运用计算机辅助药物设计对目标化合物进行了模拟对接,打分结果表明此三类化合物设计具有理论合理性。目标化合物通过酰化反应、还原反应、click反应等步骤进行了化学合成,获得了磺酰胺类及酰胺类衍生物22个,其结构均经过光谱分析确证。本文对所设计合成的目标化合物1-12进行了蛋白水平FXa抑制活性和延长凝血酶原时间活性测试。选取了贝曲西班作为阳性对照药,计算出衍生物对FXa的抑制率IC50值和延长凝血酶原时间。结果表明所设计合成的衍生物10有微弱活性,其他化合物均未见有抑制作用。可能在设计化合物P4区域使用了磺酰胺基团不符合FXa靶点结合的要求,从而使化合物丧失活性。肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下,局部组织细胞增生所形成的新生物。恶性肿瘤往往具有:细胞周期紊乱、细胞增殖分裂迅速以及侵袭性强等特点。理论上,肿瘤细胞活动的任何一个周期都可以作为抗肿瘤药物研发的靶点,但如何研发一款高效、高选择性的抑制剂依旧是抗肿瘤药物研发的难点。经过文献调研,我们发现,杂环巯乙酰胺类化合物具有广泛的生物活性,它们可以作为构成药效团的基本结构母核,以适合药物特殊作用靶点的空间要求;还可以作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性;另外该类化合物具有较好的类药性特征及生物相容性。论文第三部分在课题组已有的杂环巯乙酰胺类衍生物基础上测试了其抗肿瘤活性,得到了三个活性相对较好的化合物。总之,本论文不仅对贝曲西班的合成工艺进行了系统的优化,探讨了满足工业化生产的条件,还发现了一批具有抗肿瘤活性的杂环巯乙酰胺衍生物。另外还以贝曲西班为先导设计合成了系列衍生物,对部分化合物进行了活性的初步筛选,但活性与先导化合物差距较大,为今后高效的FXa抑制剂的发现积累了经验。