开关型纳米介孔氧化钛药物递送系统的体内外抗肿瘤活性研究

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随着纳米药物转运系统的快速发展,近几年来,各种药物传送系统已经逐步开发。其中,刺激响应型纳米药物转运系统,由于其药物可控制释放的显著优势而备受追捧。在本课题中,我们对具有体外激光-响应和控释效果的纳米氧化钛药物转运系统进行了体外抗肿瘤实验和体内抗肿瘤实验研究。它的合成方法为模板法,其粒径直径大小在170 nm左右,为具有孔道的中空介孔氧化钛(mTiO2),然后将其进行氨基化修饰,再装载化疗药物多西紫杉醇(Docetaxel,DTX),然后利用适当分子量的PEI作为“门卫”进行封孔。该制剂具有生物可溶性好、毒性低,以及结构稳定的特点。在血液循环过程中,由于PEI对孔道出口进行了包裹封堵,抗肿瘤药物DTX被封装在孔道中不能释放;当其到达肿瘤部位时,采用体外定位激光照射,PEI散落,孔道中药物释放出来,杀死癌细胞。总结来说,该制剂有以下两个优点:第一,在近红外激光照射(IR)作用下,氧化钛可产生活性氧(Reactive oxygen,ROS),ROS对包裹的PEI进行剪切,PEI失去封孔作用,使抗肿瘤药物DTX快速释放,实现了药物在肿瘤部位可控制释放的目的,提高了疗效并且避免了全身毒副作用;第二,ROS还可以对肿瘤细胞内线粒体、DNA造成破坏,从而达到光动力学治疗与化疗的协同治疗,增强抗肿瘤治疗的作用。我们通过体外抗肿瘤实验考察了mTiO2@DTX-PEI制剂对MCF-7细胞增殖的抑制作用以及细胞摄取情况。结果表明:氧化钛递送系统具有良好的生物相容性以及低毒副作用,其在20μg/mL时的细胞毒性远远低于抗肿瘤药物DTX在2μg/mL时的细胞毒性,并且载体系统的细胞毒性呈现浓度依赖性。DTX具有良好的抗肿瘤效果,浓度为4μμg/mL时细胞抑制率已经达到了20%。激光照射抑制率测定结果表明,激光照射会增大细胞抑制率,协同抗肿瘤治疗效果。因为激光照射条件下,TiO2@DTX-PEI制剂中DTX释放,可达到精准释药的目的。通过TiO2@DOX的细胞摄取实验,证明了载体系统能够有效进入细胞内,从而发挥抗肿瘤作用。我们通过体内抗肿瘤实验考察了mTiO2@DTX-PEI制剂在荷瘤小鼠体内的抗肿瘤效果。结果表明,单纯的氧化钛载体具备良好的生物相容性以及低毒副作用,没有杀死癌细胞的功效;与DTX组相比,mTiO2@DTX-PEI可以通过激光照射作用,控制DTX在肿瘤部位释放。从而避免了DTX的骨髓抑制毒副作用和肝脏、脾脏毒副作用,从而很大程度上降低了DTX的全身毒副作用。该制剂表现出明显的抗肿瘤效果,尾静脉注射治疗5次后,肿瘤体积减小40%左右。
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