基于聚酰胺—胺树枝状大分子的酸敏感仿蛋白研究

来源 :浙江大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:xinxi_2009
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纳米靶向药物因其良好的治疗效果与广泛的应用前景备受关注。但是大多数纳米靶向药物在生物相容性,特异性等方面仍不能与体内例如抗体等蛋白相比。学习蛋白质特征,模仿蛋白质表面结构,并应用到纳米药物设计中是一项有意义深远的工作。树枝状大分子因其与蛋白质相仿的大小,表面拥有众多功能化位点,内部含有空腔等广泛应用于纳米靶向药物领域。本文通过表面修饰的方式使树枝状大分子拥有类似于蛋白质表面的两性离子层从而模仿蛋白质行为;通过引入酸敏感基团调整其在弱酸等环境中的响应,从而获得拥有靶向性质的仿蛋白结构,具体工作包括以下两个部分:(1)设计并制备得到了组氨酸衍生物与两性离子修饰的PAMAM(G5MC-H),研究了其酸敏感的物理化学性质。并通过体外细胞摄取,细胞毒性与体内肿瘤分布等实验验证其酸敏感设计的合理性。实验结果表明,G5MC-H材料在环境从生理pH降低至接近肿瘤弱酸环境时,表面电位发生极大变化并发生电荷翻转。这种材料在几乎没有细胞毒性,且能在弱酸环境下快速进入细胞。同时G5MC-H的血液循环时间较长,是一种生物相容性良好的酸敏感肿瘤靶向运输载体。(2)基于G5MC-H的设计,向体系中加入了整合素受体靶向的精甘天冬氨酸肽(RGD肽),实现pH与整合素受体双重靶向。通过一系列体外与体内坪究验证设计的合理性。实验结果表明,引入了RGD肽的G5MC-H材料(G5MC-H-R)有极强酸敏感特性,同时兼具低细胞毒性与良好的生物相容性。尽管c(RGDfC)未能在细胞摄取等方面发挥预期的功能,但它仍然表现出在宏观上协助材料更好地进行肿瘤分布的性质,进一步改良了载体的靶向运输能力。
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