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第一部分：晚期肾透明细胞癌患者PD-1抑制剂治疗的影像学疗效评价：对比RECIST1.1和iRECIST
目的
1.评估晚期转移肾透明细胞癌(metastatic clear cell Renal Cell Carcinoma， mccRCC)在细胞程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制剂治疗过程中出现的影像学不典型肿瘤疗效反应模式。
2.探讨两种影像学实体瘤疗效评价标准iRECIST和RECIST1.1在经PD-1免疫检查点抑制剂治疗的转移性透明细胞肾细胞癌(mccRCC)患者疗效评价中的差异。
材料与方法
选择自2015年6月至2019年4月42例标准治疗失败后接受PD-1抑制剂治疗的转移性肾透明细胞癌患者纳入此项研究。采用体部CT和头部MRI进行疗效监测。基于两个影像学标准RECIST1.1和iRECIST进行肿瘤疗效评估，并比较两者差异。分析治疗前后肿瘤生长率(tumor growth rate，TGR)，观察PD-1抑制剂治疗过程中出现的不典型疗效反应模式。采用Kaplan-Meier方法绘制肿瘤进展时间(time to progression，TTP)曲线，Log-rank检验用于比较两者间的差异。Kappa检验用于评价iRECIST和RECIST1.1在观察者内和观察者间的一致性差异。
结果
1.RECIST1.1和iRECIST标准下患者经抗PD-1治疗的客观有效率(objective response rate，ORR)分别为40.5％(95％CI：32.1-62.9)、26.2％(95％CI：13.6-46.4)。iRECIST标准下的疾病进展时间(iTTP)比RECIST1.1的进展时间更长(中位数TTP：未达到vs12.3月)。
2.8例患者最终疗效评估在RECIST1.1和iRECIST标准下表现不一致，RECIST1.1均评估为PD，而iRECIST评为未确定的疾病进展(immune unconfirmed PD，iUPD)。两个标准的肿瘤疗效反应评估存在统计学差异(P<0.001)。
3.6例患者(6/42，14％)出现假性进展，其中4例为早期假性进展，2例为延迟假性进展；未观察到超进展现象。
4.iRECIST标准的观察者间、观察者内一致性良好，κ值分别为0.697(95％CI：0.511-0.883)，0.869(95％CI：0.730-1)。
结论
1.本研究证实，在免疫治疗过程中iRECIST标准能够更准确地发现免疫相关的非典型肿瘤反应，而常规RECIST1.1可能低估患者获益。
2.mccRCC患者PD-1免疫检查点抑制剂治疗期间出现不典型肿瘤疗效反应模式并不罕见，而超进展现象仍有待明确。
3.假性进展表现形式变异较大，iRECIST标准推荐的最长8周复查间隔时间可能导致对部分延迟假性进展的误判，提示当前免疫反应监测策略的局限性。
第二部分：基于影像学的肿瘤动态和转移部位特异性肿瘤疗效反应在晚期肾透明细胞癌抗PD-1治疗预后预测中的价值
目的
1.评估经PD-1免疫检查点抑制剂治疗的晚期肾透明细胞癌(CCRCC)患者的肿瘤负荷动态变化，探索无创性影像学生物标志物预测无进展生存时间(progression-free survival，PFS)的价值。
2.探讨不同转移部位病灶肿瘤疗效反应的特异性并明确基于病灶层面的转移瘤个体化特征与患者预后的相关性。
材料与方法
选择自2015年6月至2019年4月42例标准治疗失败后接受PD-1抑制剂治疗的转移性肾透明细胞癌患者纳入此项研究。基线时记录患者CT或MRI图像全部可测量病灶(≥5mm)之和为总肿瘤负荷，每8-10周行影像学检查监测肿瘤负荷和单个病灶反应，根据iRECIST标准进行肿瘤疗效评估，确定总体有效率(overall response rate，ORR)和病灶有效率(lesional response rate，LRR)。计算肿瘤生长率(TGR)量化肿瘤负荷动态变化。分析不同病灶特征与肿瘤疗效反应、患者总肿瘤负荷动态变化与PFS的相关性。
结果
共研究了42例mccRCC患者158处可测量转移灶。
1.患者总体客观缓解率(ORR)为40.5%(17/42)，7例(16.67%)CR，10例(23.81%)PR。病变总负荷的中位数变化是-11%；
2.患者CR组(n=7)与非CR组基线时肿瘤负荷差别无统计学差异(P>0.05)。有效组(n=17)基线时肿瘤负荷明显小于无效组患者(n=25，直径中位数总和分别为95mm和131mm，P<0.05)。有效组转移病灶数少于无效组(中位数分别为3和5个，P<0.0001)；
2.与基线相比单个病灶动态变化范围为-100%至1015%，中位数为-11%。病灶客观缓解率(LRR)为44%(42/96,95%CI:34-54，iCR5例，iPR37例)；
3.达到iCRL的转移灶平均直径明显小于非iCRL转移灶(中位直径22.81mmvs31.61mm，P<0.05)；
4.转移灶抗PD-1治疗有效组vs无效组的平均直径有统计学差异(中位直径26.6mmvs36.27mm，P<0.05)；
5.合并肺转移患者PFS比不合并肺转移的患者长(中位PFS30.1vs7.3，P<.05)，与不合并肝转移的患者相比，合并肝转移的患者PFS更短(中位PFS21.6vs6.95，P<0.05);
6.TGR<70％的患者比TGR≥70％的患者PFS更长(中位PFS23.4vs7.3，P<0.05)
结论
1.总肿瘤负荷TGR在治疗期间比基线增加>70与较短的PFS有关，可作为一种预后预测的影像学生物标志物。
2.转移瘤个体化特征与疗效和PFS相关，不同部位的转移瘤表现出特异性的疗效反应模式，提示个体化治疗和精准治疗的必要性。
第三部分：CT纹理分析预测晚期肾透明细胞癌PD-1抑制剂疗效及预后
目的
1.研究基于增强CT图像的纹理分析技术对晚期肾透明细胞癌患者PD-1抑制剂治疗效果及假性进展的预测价值；
2.建立CT纹理特征为基础的肾透明细胞癌预后风险分层模型并验证其效能。
材料与方法
选择自2015年6月至2019年4月42例标准治疗失败后接受PD-1抑制剂l连续治疗的转移性肾透明细胞癌患者纳入此项研究。分析患者基线增强CT图像和临床及预后资料。基于增强CT原始DICOM数据进行靶病灶分割、纹理分析，提取特征参数。在患者和病灶层面分别比较治疗有效组与无效组、完全缓解组与非完全缓解组、假性进展与非假性进展组之间纹理特征差异，采用单因素、多因素logistic回归分析发现独立预测因子，并构建疗效预测模型，采用ROC曲线评价其预测效能。在单个病人中选取最大病灶的影像组学特征进行Cox回归建模，建立风险分层模型，评价其对患者TTP的预测效能。
结果
1.病灶iCR组与非iCR组之间存在有显著统计学差异的小波纹理特征，经二元逻辑回归建模，OR值分别为3.532(95%CI:1.591-7.841)，0.342(95%CI:0.152-0.768 )，经过ROC分析得出综合模型和单个特征AUC分别为0.928(95%CI :0.8645-0.9915)，0.7984(95%CI:0.6291-0.9676)，0.757(95%CI:0.5967-0.9177)；
2.病灶有效组和无效组之间存在有显著统计学差异的小波纹理特征，经过ROC分析得出其AUC分别为0.645(95%CI: 0.5091-0.7817 )和0.703(95%CI :0.5731-0.8341)；
3.病灶假性进展组和非假性进展组之间存在有显著统计学差异的纹理特征，经二元逻辑回归建模，OR值0.045(95%CI: 0.009-0.227)，经过ROC分析得出该模型AUC为0.9068(95%CI:0.8171-0.9966)。
4.患者层面有效组和无效组、CR组与非CR之间、假性进展组与非假性进展组之间存在有显著统计学差异的纹理特征。
6.多个纹理特征可作为独立预测因子预测患者TTP，以此为基础建立的风险分层模型C-index为0.701(95%CI：0.548-0.853)。
结论
1.本研究首次建立基于CT纹理分析的影像组学模型预测免疫治疗预后。
2.病灶层面，治疗有效组与无效组、完全缓解组与非完全缓解组、假性进展组与非假性进展组之间存在有统计学差异的纹理特征。
3.病人层面，治疗有效组与无效组、假性进展组与非假性进展组之间存在有统计学差异的纹理特征。
4.基于多个纹理特征建立的风险分层模型对患者进展的具有良好的预测效能。
目的
1.评估晚期转移肾透明细胞癌(metastatic clear cell Renal Cell Carcinoma， mccRCC)在细胞程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制剂治疗过程中出现的影像学不典型肿瘤疗效反应模式。
2.探讨两种影像学实体瘤疗效评价标准iRECIST和RECIST1.1在经PD-1免疫检查点抑制剂治疗的转移性透明细胞肾细胞癌(mccRCC)患者疗效评价中的差异。
材料与方法
选择自2015年6月至2019年4月42例标准治疗失败后接受PD-1抑制剂治疗的转移性肾透明细胞癌患者纳入此项研究。采用体部CT和头部MRI进行疗效监测。基于两个影像学标准RECIST1.1和iRECIST进行肿瘤疗效评估，并比较两者差异。分析治疗前后肿瘤生长率(tumor growth rate，TGR)，观察PD-1抑制剂治疗过程中出现的不典型疗效反应模式。采用Kaplan-Meier方法绘制肿瘤进展时间(time to progression，TTP)曲线，Log-rank检验用于比较两者间的差异。Kappa检验用于评价iRECIST和RECIST1.1在观察者内和观察者间的一致性差异。
结果
1.RECIST1.1和iRECIST标准下患者经抗PD-1治疗的客观有效率(objective response rate，ORR)分别为40.5％(95％CI：32.1-62.9)、26.2％(95％CI：13.6-46.4)。iRECIST标准下的疾病进展时间(iTTP)比RECIST1.1的进展时间更长(中位数TTP：未达到vs12.3月)。
2.8例患者最终疗效评估在RECIST1.1和iRECIST标准下表现不一致，RECIST1.1均评估为PD，而iRECIST评为未确定的疾病进展(immune unconfirmed PD，iUPD)。两个标准的肿瘤疗效反应评估存在统计学差异(P<0.001)。
3.6例患者(6/42，14％)出现假性进展，其中4例为早期假性进展，2例为延迟假性进展；未观察到超进展现象。
4.iRECIST标准的观察者间、观察者内一致性良好，κ值分别为0.697(95％CI：0.511-0.883)，0.869(95％CI：0.730-1)。
结论
1.本研究证实，在免疫治疗过程中iRECIST标准能够更准确地发现免疫相关的非典型肿瘤反应，而常规RECIST1.1可能低估患者获益。
2.mccRCC患者PD-1免疫检查点抑制剂治疗期间出现不典型肿瘤疗效反应模式并不罕见，而超进展现象仍有待明确。
3.假性进展表现形式变异较大，iRECIST标准推荐的最长8周复查间隔时间可能导致对部分延迟假性进展的误判，提示当前免疫反应监测策略的局限性。
第二部分：基于影像学的肿瘤动态和转移部位特异性肿瘤疗效反应在晚期肾透明细胞癌抗PD-1治疗预后预测中的价值
目的
1.评估经PD-1免疫检查点抑制剂治疗的晚期肾透明细胞癌(CCRCC)患者的肿瘤负荷动态变化，探索无创性影像学生物标志物预测无进展生存时间(progression-free survival，PFS)的价值。
2.探讨不同转移部位病灶肿瘤疗效反应的特异性并明确基于病灶层面的转移瘤个体化特征与患者预后的相关性。
材料与方法
选择自2015年6月至2019年4月42例标准治疗失败后接受PD-1抑制剂治疗的转移性肾透明细胞癌患者纳入此项研究。基线时记录患者CT或MRI图像全部可测量病灶(≥5mm)之和为总肿瘤负荷，每8-10周行影像学检查监测肿瘤负荷和单个病灶反应，根据iRECIST标准进行肿瘤疗效评估，确定总体有效率(overall response rate，ORR)和病灶有效率(lesional response rate，LRR)。计算肿瘤生长率(TGR)量化肿瘤负荷动态变化。分析不同病灶特征与肿瘤疗效反应、患者总肿瘤负荷动态变化与PFS的相关性。
结果
共研究了42例mccRCC患者158处可测量转移灶。
1.患者总体客观缓解率(ORR)为40.5%(17/42)，7例(16.67%)CR，10例(23.81%)PR。病变总负荷的中位数变化是-11%；
2.患者CR组(n=7)与非CR组基线时肿瘤负荷差别无统计学差异(P>0.05)。有效组(n=17)基线时肿瘤负荷明显小于无效组患者(n=25，直径中位数总和分别为95mm和131mm，P<0.05)。有效组转移病灶数少于无效组(中位数分别为3和5个，P<0.0001)；
2.与基线相比单个病灶动态变化范围为-100%至1015%，中位数为-11%。病灶客观缓解率(LRR)为44%(42/96,95%CI:34-54，iCR5例，iPR37例)；
3.达到iCRL的转移灶平均直径明显小于非iCRL转移灶(中位直径22.81mmvs31.61mm，P<0.05)；
4.转移灶抗PD-1治疗有效组vs无效组的平均直径有统计学差异(中位直径26.6mmvs36.27mm，P<0.05)；
5.合并肺转移患者PFS比不合并肺转移的患者长(中位PFS30.1vs7.3，P<.05)，与不合并肝转移的患者相比，合并肝转移的患者PFS更短(中位PFS21.6vs6.95，P<0.05);
6.TGR<70％的患者比TGR≥70％的患者PFS更长(中位PFS23.4vs7.3，P<0.05)
结论
1.总肿瘤负荷TGR在治疗期间比基线增加>70与较短的PFS有关，可作为一种预后预测的影像学生物标志物。
2.转移瘤个体化特征与疗效和PFS相关，不同部位的转移瘤表现出特异性的疗效反应模式，提示个体化治疗和精准治疗的必要性。
第三部分：CT纹理分析预测晚期肾透明细胞癌PD-1抑制剂疗效及预后
目的
1.研究基于增强CT图像的纹理分析技术对晚期肾透明细胞癌患者PD-1抑制剂治疗效果及假性进展的预测价值；
2.建立CT纹理特征为基础的肾透明细胞癌预后风险分层模型并验证其效能。
材料与方法
选择自2015年6月至2019年4月42例标准治疗失败后接受PD-1抑制剂l连续治疗的转移性肾透明细胞癌患者纳入此项研究。分析患者基线增强CT图像和临床及预后资料。基于增强CT原始DICOM数据进行靶病灶分割、纹理分析，提取特征参数。在患者和病灶层面分别比较治疗有效组与无效组、完全缓解组与非完全缓解组、假性进展与非假性进展组之间纹理特征差异，采用单因素、多因素logistic回归分析发现独立预测因子，并构建疗效预测模型，采用ROC曲线评价其预测效能。在单个病人中选取最大病灶的影像组学特征进行Cox回归建模，建立风险分层模型，评价其对患者TTP的预测效能。
结果
1.病灶iCR组与非iCR组之间存在有显著统计学差异的小波纹理特征，经二元逻辑回归建模，OR值分别为3.532(95%CI:1.591-7.841)，0.342(95%CI:0.152-0.768 )，经过ROC分析得出综合模型和单个特征AUC分别为0.928(95%CI :0.8645-0.9915)，0.7984(95%CI:0.6291-0.9676)，0.757(95%CI:0.5967-0.9177)；
2.病灶有效组和无效组之间存在有显著统计学差异的小波纹理特征，经过ROC分析得出其AUC分别为0.645(95%CI: 0.5091-0.7817 )和0.703(95%CI :0.5731-0.8341)；
3.病灶假性进展组和非假性进展组之间存在有显著统计学差异的纹理特征，经二元逻辑回归建模，OR值0.045(95%CI: 0.009-0.227)，经过ROC分析得出该模型AUC为0.9068(95%CI:0.8171-0.9966)。
4.患者层面有效组和无效组、CR组与非CR之间、假性进展组与非假性进展组之间存在有显著统计学差异的纹理特征。
6.多个纹理特征可作为独立预测因子预测患者TTP，以此为基础建立的风险分层模型C-index为0.701(95%CI：0.548-0.853)。
结论
1.本研究首次建立基于CT纹理分析的影像组学模型预测免疫治疗预后。
2.病灶层面，治疗有效组与无效组、完全缓解组与非完全缓解组、假性进展组与非假性进展组之间存在有统计学差异的纹理特征。
3.病人层面，治疗有效组与无效组、假性进展组与非假性进展组之间存在有统计学差异的纹理特征。
4.基于多个纹理特征建立的风险分层模型对患者进展的具有良好的预测效能。