目的：通过动物及细胞研究探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激活调节肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制动脉粥样硬化(AS)形成的分子机制。 方法： (1)动物研究：选择6周龄雄性Wistar-Kyoto(WKY)鼠38只，体重190-210g，随机分为下列组：普通饲料组(Con组，n=8)，高胆固醇饲料组(Cho组，n=10)，高胆固醇饲料加罗格列酮干预组(Ros组，n=10)，高胆固醇饲料加厄贝沙坦干预组(Irb组，n=10)。高胆固醇饲养1个月后开始分别给予罗格列酮(4 mg·Kg-1·day-1)、厄贝沙坦(50 mg·Kg-1·day-1)干预。6个月后，处死动物之前秤体重，采集血样本，分别采用全自动生化分析仪、放射免疫(RIA)进行血脂分析、血浆以及主动脉组织局部血管紧张素II cAngII)浓度测定。分离胸主动脉，取主动脉弓近段3mm，分别HE染色显微镜下和电镜下观察主动脉组织形态学变化。半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组化测定AngII1型受体(AT1R)和2型受体(AT2R) mRNA和蛋白表达水平。 (2)细胞研究：采用酶消化法培养原代大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)，电镜及平滑肌α-肌动蛋白(SM-α-actin)免疫组织化学染色法鉴定，传代后取第6-10代细胞进行后续的实验。以终浓度为1 μmol/L AngII诱导血管平滑肌细胞6小时，分别以不同终浓度的罗格列酮(20、30、40、50、60 μmol/L)和厄贝沙坦(1、2.5、5、10、20 μmol/L)干预12小时或以终浓度为30 μmol/L的罗格列酮和5μmol/L的厄贝沙坦分别干预6、12、18、24小时。采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT)测定细胞增殖率(OD值)。 结果：与对照组相比，高胆固醇饲养大鼠体重明显增加，两药物显著抑制高胆固醇饲养诱发的体重增加(P<0.05，0.01)，厄贝沙坦在体重控制方面强于罗格列酮(P<0.05)；高胆固醇饲养6个月引起明显高脂血症，包括甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)升高(P<0.01)，并呈腹型肥胖体态，罗格列酮和厄贝沙坦明显抑制高胆固醇饲养诱发的TG、TC的升高。然而，对LDL-C的作用不同，前者降低LDL-C的升高(P<0.01)，后者对LDL-C没有作用；各实验组之间血浆Ang II水平无统计学差异。与对照组比较，高胆固醇组大鼠主动脉组织Ang II明显升高(P<0.01)，罗格列酮和厄贝沙坦均明显抑制主动脉组织AngII的升高(P<0.01)；高胆固醇饲养大鼠主动脉近段呈现明显动脉粥样硬化损伤的脂质条纹，显微镜下可见动脉内膜下脂质沉积、平滑肌细胞增生并向内膜下移行，电镜下显示内皮细胞变性坏死，向管腔剥离、脱落，细胞间连接变直变宽，内皮下间隙扩大。但是在所有的切片中尚未观察到典型的动脉粥样硬化斑块，然而，这些特征性病理改变被罗格列酮和厄贝沙坦明显抑制，两药物组之间无明显差异；高胆固醇组大鼠主动脉组织AT1R、AT2RmRNA和蛋白表达明显高于对照组(P<0.01)，罗格列酮和厄贝沙坦一致地降低AT1RmRNA和蛋白表达(P<0.01)，对AT2R表达的作用却相反，前者升高AT2RmRNA和蛋白表达(P<0.05，0.01)，而后者降低其表达(P<0.01)；在一定浓度范围内，罗格列酮和厄贝沙坦以浓度和时间依赖抑制AngII诱导的血管平滑肌细胞分化增殖。 结论： (1)动物研究证实PPARγ配体激动剂罗格列酮和AngII 1型受体拮抗剂厄贝沙坦通过控制高胆固醇饮食诱发的体重增加、改善脂质代谢、降低主动脉组织局部AngII水平、下调AT1R mRNA和蛋白表达拮抗高胆固醇饮食诱发动脉粥样硬化的形成。 (2)罗格列酮和厄贝沙坦抑制AngII诱导血管平滑肌细胞的增殖，发挥抗动脉粥样硬化作用。