盐酸苯那普利是一种用于治疗高血压和充血性心力衰竭的血管紧张素转化酶抑制剂.由于其具有作用强而持久,肝肾双通道排汇,肾脏保护,心脏靶器官保护,适用于轻度肝肾功能不全患者等独特的药理特性而在临床上广泛使用.该药已于1990年上市,但由于其具有两个不对称碳原子,合成难度较大,中国尚未有本品生产.该文致力于其全合成研究工作,以期建立一条适合规模化生产的不对称合成工艺路线.L-苯基丁氨酸是合成血管紧张素转化酶抑制剂类治疗高血压和充血性心力衰竭药物的重要中间体.我们首次发现氨基以盐酸盐形式保护的氨基酸酸酐可以与苯发生付氏反应,而且不发生消旋化.这就避免了保护和去保护的繁锁操作.R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯也是合成血管紧张素转化酶抑制剂类治疗高血压和充血性心力衰竭药物的重要中间体.我们还利用S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯经甲磺酰化、叠氮钠取代和还原合成了D-苯基丁氨酸乙酯盐酸盐,收率48.7﹪,ee值99﹪.发现了金属锌-氯化铵体系还原叠氮的新方法.探索了两条盐酸苯那普利的合成路线,最终以廉价的α-萘满酮和L-苹果酸为起始原料完成了盐酸苯那普利的全合成.通过对成肟反应、Beckmann重排、酰胺氮上烃基取代、化学拆分等操作的优化,使总收率提高到33.96﹪.产品光学纯度大于等于99﹪,化学纯度大于等于98﹪.