随着现代科技水平的不断提高以及肿瘤分子生物学的研究深入，酪氨酸激酶(Tyrosine Kinases，TKs)在癌症的发病过程中的重要作用逐渐被揭示。其中，血管内皮生长因子受体(VEGFR)属于酪氨酸激酶受体超家族成员之一，能与血管内皮生长因子(VEGF)特异性地结合而发挥作用。VEGF和VEGFR的高表达与肿瘤生长率、微脉管密度和增殖以及肿瘤的转移密切相关，而VEGFR是VEGF信号传导的起点，如抑制VEGFR对下游信号分子的磷酸化，便可通过直接和间接途径抑制肿瘤的生长和转移，进而达到理想的抗肿瘤效果。　　苹果酸舒尼替尼（Sutent，索坦）是一种针对VEGFR、PDGFR-β和c-Kit的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，临床用于晚期肾癌、胃肠间质瘤及胰腺神经内分泌肿瘤的治疗，而对肺癌、乳腺癌、肝癌等其他实体瘤的临床试验研究正在开展中。索坦获得了美国FDA快速审批并于2006年上市，第一年销售额即突破2亿美元，而2012年全球销售额已达12.36亿美元，成为“重磅炸弹”级的抗肿瘤药物。因此，以舒尼替尼为阳性对照药，开发临床疗效更好、安全性更高的自主知识产权分子靶向抗肿瘤新药具有的重要学术价值和社会意义。　　本文以舒尼替尼的化学结构为基础，针对VEGFR、PDGFR-β和c-Kit三个靶点，通过构效关系分析和合理药物设计，保留2-吲哚酮、环外顺式双键、吡咯环及其侧链3-位酰胺键等关键结构特征，采用环合策略，设计了4类含有3-吡咯并环己亚基-2-吲哚酮母核结构的全新化合物。同时，本文开发了以TiCl4为催化剂、吡啶为溶剂的合成方法，进而按照两条不同的路线，最终合成66个新目标化合物(化合物-1～化合物-66)，其结构通过核磁共振氢谱、碳谱和质谱等进行了表征。　　本文测试了上述化合物在分子水平对三种酪氨酸激酶VEGFR-2、PDGFR-β和c-Kit的体外抑制活性，并选取部分化合物进行了体外肿瘤细胞抗增殖活性筛选，结果显示上述化合物对三种激酶和肿瘤细胞增殖都具有较好的抑制活性，个别化合物的活性甚至优于阳性对照药。其中，结构最类似的化合物2对VEGFR-2、c-Kit抑制活性分别是Sunitinib的2～3倍，具有进行深入研究和继续开发的价值。此外，通过3-吡咯并环己亚基-2-二氢吲哚酮类结构的构效关系研究，确认刚性六员环的构建和分子内氢键的存在更有利于药效构象的稳定存在，而不同位点取代基的变化则对活性具有显著的影响。其中，2-吲哚酮苯环5位是进行结构修饰的关键位点，而取代基的体积大小是影响活性的首要因素，同时侧链的改变对VEGFR-2抑制活性的影响较小，而对PDGFR-β和c-Kit的影响则更为明显。上述分析和总结为后续化合物结构的修饰和改造提供了指导，同时也进一步完善了2-吲哚酮类激酶抑制剂的构效关系研究。　　最后，本文对候选药物化合物2进行了工艺开发研究，获得了适合放大生产的工艺路线。同时，考察了不同的常用药用酸根与化合物2的成盐情况，并进行了引湿性和溶解性筛选，确定开发化合物2的L-苹果酸盐(SCR-764)。此外，本文开展了SCR-764的晶型研究工作，获得B晶型的L-苹果酸盐作为候选药物，其HPLC纯度大于99.9％。　　综上所述，本文设计了具有全新骨架结构的4类化合物，开发了以TiCl4为催化剂、吡啶为溶剂的缩合反应条件，共计合成66个全新化合物，相关专利获得中国、美国、欧洲授权。其中，化合物2的生化水平及细胞水平活性都优于已上市药物舒尼替尼，具有进一步开发的价值。最后，本文对化合物2进行了全面的工艺研究，通过盐型和晶型的考察和筛选，获得了稳定晶型的候选药物SCR-764，并取得临床试验批准。因此，本文不仅具有学术研究意义，更具创新实践价值。