目的:糖尿病可导致认知功能障碍,但其机制未明,亦缺乏有效治疗药物。本研究以db/db小鼠为实验对象,探讨黑素皮质激素受体-4(MC4R)激动剂Setmelanotide(Set)改善db/db小鼠认知功能障碍的作用。方法:6-8周龄小鼠分为3组,分别为db/m组、db/db组和db/db+Set组,其中db/db+Set组皮下注射Set进行干预(1 mg/kg),每天1次,连续6 w。采用T-CHO、TG、HDL-C、LDL-C试剂盒检测Set对db/db小鼠血脂水平的影响;采用Morris水迷宫法和场景恐惧记忆实验法检测Set对db/db小鼠空间记忆和环境相关条件恐惧记忆的影响;采用HE染色和尼氏染色观察Set对db/db小鼠海马CA1、CA2、CA3及DG区细胞形态结构的影响;采用透射电子显微镜观察Set对db/db小鼠海马CA1区神经元线粒体及内质网等细胞器形态结构的影响。结果:1.血糖结果显示:与db/m组比较,db/db组血糖较高,具有统计学差异(P<0.01);与db/db组相比,db/db+Set组血糖有一定下降(P<0.01)。体重结果显示:与db/m组比较,db/db组体重明显升高,具有统计学差异(P<0.01);与db/db组相比,db/db+Set组体重下降(P<0.01)。2.与db/m组比较,db/db组小鼠血清TCHO、、TG、HDL-C、和LDL-C含量均明显升高,具有统计学差异(P<0.01);与db/db组相比,db/db+Set组小鼠血清TCHO、、TG、LDL-C、HDL-C和LDL-C含量水平下降,具有统计学差异(P<0.01)。3.定位航行实验中,与db/m组相比,db/db组小鼠的潜伏期明显增加;与db/db组相比,db/db+Set组小鼠的潜伏期明显缩短。在空间探索实验中发现,在有效区域滞留时间上,与db/m组比较,db/db组滞留时间明显较短,具有统计学差异(P<0.01);与db/db组相比,db/db+Set组滞留时间增加,具有统计学差异(P<0.05)。场景恐惧记忆实验:与db/m组相比,db/db组和db/db+Set组的凝滞时间所占百分比明显较高,具有显著统计学差异(P<0.01);但与db/db组相比,db/db+Set组没有明显变化,无统计学差异(P>0.05),4.HE染色和尼氏染色结果显示,db/db小鼠的海马各个区域均有不同程度细胞损伤,且在CA2和DG区较为显著,db/db+Set小鼠的海马各个区域细胞损伤均有不同程度减轻。5.电镜结果显示:db/m组线粒体形态呈长杆型或卵圆形,数量适中,db/db组线粒体数量明显减少,并且内质网数量也明显下降,结构断裂不完整;db/db+Set组内质网和线粒体的数量有一定恢复,结构相对完整。结论:1.Set可减轻db/db小鼠体重以及降低血糖,同时可以降低db/db小鼠的血脂含量;2.Set可改善db/db小鼠的空间学习记忆损害;3.Set可能通过减轻内质网和线粒体损伤降低db/db小鼠海马神经元细胞的形态学损伤从而改善学习记忆损害。